Pesquisadores do Broad Institute of MIT e Harvard, Cambridge, interrogaram várias questões interconectadas relacionadas à heteroplasmia do DNA mitocondrial (mtDNA) e à influência da genética nuclear.

Em seu artigo, “Controle genético nuclear do número de cópias do mtDNA e heteroplasmia em humanos”, publicado na Nature , a equipe fornece uma compreensão abrangente dos mecanismos moleculares por trás das interações do mtDNA e suas implicações potenciais para a saúde e evolução humana.

As mitocôndrias são organelas celulares que abrigam seu próprio DNA, com milhares de cópias de mtDNA em cada célula. Cada molécula de mtDNA é construída a partir de 16.569 nucleotídeos - em comparação com os ~ 3 bilhões de nucleotídeos necessários para cada cópia do genoma nuclear (nuDNA). O mtDNA é herdado maternamente e codifica 13 proteínas celulares essenciais para produção de energia, RNAs ribossômicos e RNAs de transferência necessários para o funcionamento das mitocôndrias.

O estudo investiga o papel da heteroplasmia, na qual apenas algumas das cópias do mtDNA em uma célula carregam uma mutação criando uma mistura de diferentes alelos do mtDNA dentro de um indivíduo. Algumas mutações podem ser um fator de risco para doenças e têm sido associadas ao envelhecimento prematuro.

O estudo descobriu que indivíduos portadores de mutações prejudiciais no mtDNA com baixos níveis de heteroplasmia apresentavam características intermediárias da doença. Isso sugere que o nível de heteroplasmia pode afetar o nível de manifestação de uma doença.

Os pesquisadores também descobriram que as mutações herdadas ou adquiridas com a idade se manifestam de maneira diferente. As inserções e deleções de mtDNA tendem a ser herdadas maternamente e compartilhadas entre irmãos, enquanto as variantes de nucleotídeo único acumulam-se predominantemente somaticamente com a idade.

O estudo explorou como variações genéticas comuns no genoma nuclear maior podem afetar o número de cópias do mtDNA (mtCN), uma medida do número de genomas mitocondriais por célula. MtCN diminui com a idade, e esse declínio tem sido associado a variantes genéticas nucleares específicas.

Descobriu-se que variantes genéticas nucleares influenciam os níveis de indels de mtDNA, possivelmente afetando a eficiência replicativa de moléculas de mtDNA com diferentes alelos. Os níveis de mtDNA nas células já foram associados a doenças.

Inesperadamente, o estudo descobriu que aproximadamente 25% da variação no mtCN entre indivíduos pode ser atribuída a diferenças na composição das células sanguíneas. Isso sugere que a composição de diferentes tipos de células sanguíneas pode estar afetando os níveis de mtCN em indivíduos.

Estudos anteriores relataram associações entre baixo número de cópias de DNA mitocondrial no sangue e doenças comuns, incluindo diabetes tipo 2, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, hipertensão e demência. Após o ajuste para a composição das células sanguíneas e outras covariáveis, as associações entre o mtCN e certas doenças não puderam ser encontradas na coorte do UK Biobank.

Intrigada com esta descoberta, a equipa alargou as análises a 24 doenças mais comuns , descobrindo que, no total, 20 apresentavam inicialmente um risco significativamente aumentado com redução do mtCN. Após a correção da composição das células sanguíneas, as correlações desapareceram para todas as características, exceto osteoartrite.

As associações com quatro características de doenças cardiovasculares inverteram a sua correlação de risco.

Se as associações anteriores entre baixo mtCN e doenças são um efeito secundário a jusante ligado à composição das células sanguíneas, isso explicaria como os pesquisadores anteriores podem ter se confundido. Esta é uma descoberta crítica, pois a eliminação de associações causais de doenças também pode eliminar pesquisas futuras que seguem um caminho errôneo de procurar mecanismos de doenças no local errado.

O estudo também ilustra a natureza reveladora de amostras de pesquisa grandes e abrangentes. Não está claro se as conclusões do estudo teriam sido reveladas com segurança em um estudo com algumas centenas ou mesmo alguns milhares de indivíduos. UKBiobank e AllofUs forneceram aos pesquisadores dados de mtCN e heteroplasmia de aproximadamente 300.000 indivíduos, abrangendo seis grupos de ancestrais.