À medida que a pandemia da COVID-19 dispersava e isolava as pessoas, investigadores da Virginia Tech ligaram-se para uma colaboração baseada em dados que procurava medicamentos melhorados para combater a doença e, potencialmente, muitas outras doenças.

Uma colaboração multidisciplinar abrangendo várias faculdades da Virginia Tech resultou em um estudo recém-publicado, "Data Driven Computational Design and Experimental Validation of Drugs for Accelerated Mitigation of Pandemic-like Scenarios", no Journal of Physical Chemistry Letters .

O estudo se concentra no uso de algoritmos de computador para gerar adaptações a moléculas em compostos para medicamentos existentes e potenciais que podem melhorar a capacidade dessas moléculas de se ligarem à protease principal, uma enzima baseada em proteínas que decompõe proteínas complexas, no SARS-CoV-2. , o vírus que causa o COVID-19.

Este processo permite considerar exponencialmente mais adaptações moleculares do que os métodos tradicionais de tentativa e erro de testar medicamentos um por um poderiam permitir. As adaptações moleculares candidatas podem ser identificadas entre inúmeras possibilidades e, em seguida, reduzidas a algumas ou a uma que pode ser criada em laboratório e testada quanto à eficácia.

"Apresentamos uma nova estrutura transferível baseada em dados que pode ser usada para acelerar o projeto de novas moléculas e materiais pequenos, com propriedades desejadas, alterando a combinação de blocos de construção, bem como decorando-os com grupos funcionais", disse Sanket A. Deshmukh, professor associado de engenharia química na Faculdade de Engenharia. Um “ grupo funcional ” é um aglomerado de átomos que geralmente mantém suas propriedades características, independentemente dos outros átomos da molécula.

“Curiosamente, o medicamento funcionalizado recém-projetado não só tinha metade do valor da concentração efetiva máxima melhor do que o seu medicamento original, mas também vários dos antivirais propostos e usados, incluindo o remdesivir”, disse Deshmukh, referindo-se a uma medida da potência do composto.

A passagem por todas as fases do estudo não teria sido possível sem uma extensa colaboração interdepartamental.

Quatro membros do corpo docente da Virginia Tech – Deshmukh; Anne M. Brown, professora associada de Bibliotecas Universitárias e do Departamento de Bioquímica da Faculdade de Agricultura e Ciências da Vida; Andrew Lowell, professor assistente do Departamento de Química da Faculdade de Ciências; e James Weger-Lucarelli, professor assistente do Departamento de Ciências Biomédicas e Patobiologia da Faculdade de Medicina Veterinária Virginia-Maryland – estão entre os 13 coautores do estudo publicado.

A experiência do grupo Deshmukh no desenvolvimento de modelos e estruturas computacionais transferíveis para o projeto acelerado de pequenas moléculas e materiais semelhantes a drogas, e a extensa experiência computacional de Brown em relações estrutura-função de proteínas, combinaram-se perfeitamente como base para o estudo.

“O grupo de Sanket tinha uma estrutura de reaproveitamento molecular e tenho experiência na exploração de alvos proteicos”, disse Brown. “Combinado com Andrew, que faz a síntese, que é a produção do composto, e depois com James, que faz os testes e os testes virais, formamos uma colaboração fantástica.”

Mas os docentes ressaltam que foram os alunos de pós-graduação e pós-doutorado dos laboratórios que tornaram o estudo possível. Nove deles são coautores: Samrendra K. Singh, engenharia química; Kelsie King, genética, bioinformática e biologia computacional; Cole Gannett, química; Christina Chuong, ciências biomédicas e veterinárias; Soumil Y. Joshi, engenharia química; Charles Plate, engenharia química; Parisa Farzeen, engenharia química; Emily M. Webb, entomologia; e Lakshmi Kumar Kunche, engenharia química.

Os professores disseram que os alunos se comunicavam bem entre si, sem qualquer orientação de seus mentores. “Acho que uma das coisas mais legais de se ver são os alunos realmente conversando e colaborando entre si, sem que tenhamos que dizer 'Faça isso'”, disse Deshmukh.

Finalmente, as moléculas funcionalizadas foram testadas contra SARS-CoV-2 vivo num laboratório de uma faculdade de veterinária por Weger-Lucarelli e a sua equipa.

“A triagem virtual inicial do banco de dados existente identificou um composto original que deveria inibir a protease do SARS-CoV-2”, disse Weger-Lucarelli. “Depois, a estrutura baseada em dados alterou a estrutura dessa molécula para aumentar essa atividade. Comparamos os resultados lado a lado para mostrar que este novo composto, que se esperava ser mais potente contra o SARS-CoV-2 do que o composto original, era, em na verdade, mais potente contra o SARS-CoV-2."

O processo para desenvolver e testar uma molécula funcionalizada contra a COVID-19 tem muitas aplicações potenciais, mesmo além da mitigação da COVID-19. Estão em andamento estudos entre a equipe para empregar o mesmo tipo de pesquisa para encontrar moléculas funcionalizadas que possam tratar hepatite E, dengue e chikungunya, sendo as duas últimas doenças transmitidas por mosquitos.

“Outra direção que estamos tomando é que estamos visando proteases e enzimas de outros vírus e tentando projetar outras novas moléculas ”, disse Lowell.

O processo do algoritmo também tem potencial para usos não biológicos, disse Sankit. A “abordagem é muito versátil e está sendo aplicada para funcionalizar e projetar outros materiais, como estruturas metálicas orgânicas (MOFs), glicomateriais, polímeros, etc.”, afirma o artigo.

A equipe interdisciplinar montada planeja continuar suas colaborações.

“Nenhum de nós poderia fazer este trabalho sem outras pessoas nesta colaboração”, disse Weger-Lucarelli.

"Este é um grande exemplo da sinergia entre passar da previsão computacional à síntese química e aos testes em vírus", disse Brown, "e como nós da Virginia Tech estamos realmente enfatizando a interação entre essas três áreas e levando isso para o próximo nível para desenvolver equipes colaborativas fortes."