Os investigadores identificaram como o sistema imunitário pode regular a rejeição de órgãos em ratos, descobertas que podem ser úteis para melhorar a tolerância ao transplante em humanos, de acordo com um estudo recente publicado no Journal of Clinical Investigation .

Mais de 42.000 transplantes de órgãos foram realizados em 2022, de acordo com OrganDonor.gov, mas cerca de 10% a 15% dos receptores de transplante apresentarão sintomas de rejeição de órgãos . Mesmo que os órgãos sejam inicialmente aceites, as infecções secundárias podem induzir inflamação, provocando rejeição mais tarde, disse Zheng Zhang, MD, professor investigador de Cirurgia na Divisão de Transplante de Órgãos e co-autor do estudo.

"A razão pela qual há rejeição quando transplantamos órgãos de um indivíduo para outro é que nossas células possuem antígenos e nosso sistema imunológico reconhecerá se os antígenos são nossos ou de outros. Para antígenos estranhos, especialmente para antígenos de transplante, existem dois tipos principais: MHC classe I e MHC classe II, os dois principais antígenos do complexo de histocompatibilidade expressos em órgãos de doadores ", disse Zhang, que também é membro do Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center da Northwestern University, bem como do Simpson Querrey Instituto de BioNanotecnologia.

“Este artigo é um estudo mecanicista que analisa por que e como esses antígenos, quando ativados pela infecção, podem quebrar a tolerância de um enxerto previamente aceito”, disse Zhang.

O estudo foi um esforço colaborativo entre Zhang e os investigadores da Universidade de Chicago Maria-Luisa Alegre, MD, Ph.D., professora de Medicina, e Anita Chong, Ph.D., Professora de Cirurgia.

No estudo, pesquisadores da Universidade de Chicago analisaram pela primeira vez como as células T, as células soldados do sistema imunológico , reagiram após um transplante de coração em camundongos não tratados ou tratados com um regime imunomodulador, que consistia em células esplênicas de doadores seguidas por um T. proteína direcionada a células, anti-CD154, conhecida por induzir a aceitação de transplantes.

Usando dois "traçadores" de células T diferentes que reconhecem antígenos no enxerto, eles descobriram que em camundongos receptores de transplante que toleraram seus enxertos doadores, as células TCR75 que reconhecem um antígeno MHC de classe I do doador exibiram sinais de exaustão, enquanto as células TEa que reconhecem um o antígeno MHC classe II do doador permaneceu funcional.

Em seguida, os cientistas infectaram ratos 30 dias após o transplante com listeria, que é conhecida por levar à rejeição de órgãos. Oito dias após a infecção, os investigadores analisaram as células endoteliais do órgão doador e descobriram que aquelas de camundongos infectados tinham níveis aumentados de MHC classe II em comparação com camundongos tolerantes não infectados, resultando na ativação de células TEa e rejeição.

Os investigadores levantaram a hipótese de que a exposição do receptor a todos os antígenos do doador durante um longo período de tempo após o transplante, inclusive aos antígenos que são transitórios no enxerto, poderia dessensibilizar as células TEa do hospedeiro, diminuindo a probabilidade de rejeição.

Para testar isto, os investigadores trataram ratos com anti-CD154 e administraram uma dose única de células do baço de doadores ou administraram várias ao longo de um mês. Eles então analisaram as células TEa dos ratos e descobriram que apenas as injeções repetidas induziam exaustão nas células TEa.

Aos 35 dias após o transplante cardíaco, os camundongos tolerantes ao enxerto foram infectados com listeria. Os ratos que receberam múltiplas injeções de células do baço de doadores mostraram menos sinais de rejeição e tiveram menos inflamação e danos nos tecidos do que os ratos que receberam apenas uma, de acordo com o estudo.

As descobertas sugerem que a preparação de células T de receptores de transplantes com injeções repetidas de antígenos de seus doadores de órgãos pode ajudar o corpo do receptor a evitar a rejeição de órgãos como resultado de infecção. Os resultados do estudo também identificam o MHC de classe II do doador como um antígeno problemático que pode ser causa de rejeição após infecções graves, disse Zhang.

“Quando infectamos camundongos transplantados com listeria, descobrimos que a expressão do MHC de classe II do doador aumentou dramaticamente no enxerto, uma consequência da liberação de citocinas e da inflamação causada pela infecção, com vários efeitos prejudiciais contribuindo para uma resposta de rejeição”, disse Zhang. disse. "Mas infusões repetidas de antígeno do doador, sob a cobertura do anti-CD154, podem realmente aumentar a tolerância. E este artigo sugere que a duração da expressão dos diferentes antígenos do doador no enxerto pode influenciar o quão estável é essa tolerância."

No futuro, Zhang e seus colaboradores continuarão a estudar os mecanismos subjacentes à tolerância ao transplante e os eventos inflamatórios que tornam a tolerância vulnerável, disse ela.

"Ao compreender este mecanismo, esperamos poder realmente encontrar uma maneira de tornar os enxertos mais resistentes aos efeitos prejudiciais das infecções", disse Zhang. “Esses resultados ajudarão os médicos a projetar intervenções terapêuticas que podem ajudar a manter a tolerância a longo prazo”.