Cientistas afiliados à Iniciativa Knight para Resiliência Cerebral da Wu Tsai Neuro descobriram uma conexão surpreendente entre as células cerebrais envolvidas na produção do isolamento em torno das fibras nervosas, nossos padrões de sono e doenças neurodegenerativas, como a esclerose múltipla (EM).

As células estudadas são um tipo de célula glial conhecida como células precursoras de oligodendrócitos (OPCs). Como o nome indica, estas células podem amadurecer em oligodendrócitos, que são responsáveis pela produção de mielina – o isolamento que envolve as fibras nervosas por todo o cérebro e acelera a sinalização neuronal. Mas antes de os OPCs se transformarem em oligodendrócitos, eles têm uma série de outras funções, incluindo desempenhar um papel nas respostas imunológicas e até mesmo formar sinapses com neurônios.

“Para mim, as OPCs são as células mais interessantes do sistema nervoso central, em parte porque, em muitos aspectos, podem agir como todas as outras células do sistema nervoso central”, disse Erin Gibson, professora assistente de psiquiatria e ciências comportamentais e autor principal do novo trabalho. O artigo foi publicado em 31 de agosto na Neuron com a pós-doutora Daniela Rojo , bolsista de resiliência cerebral apoiada pela Knight Initiative, como primeira autora.

Gibson, Rojo e seus colegas revelaram que outro papel inesperado dos OPCs pode envolver o sono e ter implicações importantes para a saúde do cérebro, especialmente nos trabalhadores do turno noturno.

Como biólogo circadiano, Gibson está familiarizado com os efeitos que o nosso sistema circadiano transmite em todos os processos corporais. Este sistema regula a atividade para oscilar em um ritmo de 24 horas, de modo que, à noite, órgãos como o estômago diminuem a digestão e a temperatura geral do corpo cai. Gibson questionou se as células gliais como as OPCs também poderiam ter seus próprios ritmos circadianos de 24 horas. A nova pesquisa mostrou que sim, com 10% dos genes nos OPCs oscilando ao longo de um dia de 24 horas, a primeira evidência de que os OPCs são fortemente controlados pelo sistema circadiano.

A equipe de Gibson e Rojo também revelou que quando a regulação circadiana dos OPCs é interrompida, ocorre uma série de efeitos nocivos – impactando tanto os padrões de sono quanto a saúde da mielina isolante que circunda os neurônios. Nos OPCs que faltavam um aspecto crucial do sistema de regulação circadiano – um gene chamado Bmal1 – os pesquisadores observaram efeitos anormais. Esses OPCs não se dividiram e produziram outros OPCs com tanta frequência, nem migraram para áreas do cérebro onde eram necessários.

Eles até pareciam estranhos. “Uma das coisas mais chocantes foi o quão diferentes esses OPCs pareciam após a remoção do Bmal1”, disse Gibson. “Os OPCs são normalmente lindas células com morfologia complexa semelhante a uma árvore. Mas essas células estavam completamente truncadas. “

Essas alterações nos OPCs resultaram na diminuição do isolamento da mielina e no reparo da mielina após uma lesão. As anomalias foram piores nos ratos que tiveram o Bmal1 removido ainda em embriões, e não na adolescência ou na idade adulta, sugerindo um papel importante deste gene circadiano durante o desenvolvimento do cérebro.

A mielinização prejudicada também impactou a cognição e o movimento dos animais – camundongos sem Bmal1 apresentaram déficits em tarefas de atenção e balanço mais lento das patas enquanto caminhavam.

De todos os efeitos estudados, a equipe estava mais interessada no impacto que os OPCs desregulados tiveram no sono. Especificamente, os ratos tiveram mais dificuldade em permanecer no sono profundo ou na fase não REM, o que levou a cochilos mais frequentes durante a fase ativa, quando deveriam estar acordados.

“O que é interessante nisso é que agora se acredita que o aumento da chamada fase ativa do cochilo seja um dos primeiros sinais da doença de Alzheimer”, disse Gibson.

Os investigadores estavam curiosos para saber se este tipo de défice de sono, denominado fragmentação do sono, também poderia ser encontrado noutras doenças neurodegenerativas. Eles procuraram variantes genéticas associadas à fragmentação do sono em dois grandes conjuntos de dados genéticos humanos e descobriram que o fenômeno estava associado a um risco maior de desenvolver EM.

É possível, perceberam os investigadores, que o risco aumentado de EM – uma doença desmielinizante – possa estar relacionado com a descoberta de que ratos com OPCs sem o gene Bmal1 tiveram mais dificuldade em recuperar a mielina após uma lesão desmielinizante.

“Isso foi muito surpreendente para mim. Não esperava tal resultado”, disse Rojo. Ela acrescenta que esta descoberta “pode dar-nos uma ideia da razão pela qual algumas perturbações nas mudanças circadianas do sono, por exemplo, em trabalhadores nocturnos, podem aumentar o risco de terem doenças desmielinizantes como a esclerose múltipla”.

Por enquanto, resta saber se a mielinização anormal e a fragmentação do sono encontradas em ratos foram diretamente causadas pela falta do Bmal1 nas células, ou pela sua perturbação na mielina, ou mesmo se outro gene além do Bmal1 poderia ter efeitos semelhantes. A equipe de Gibson e Rojo está agora trabalhando em experimentos para revelar como o Bmal1 está regulando os OPCs em um nível mais granular.

Mas se a desregulação dos OPCs pela perda de Bmal1 causar efeitos semelhantes em humanos e contribuir para doenças como a esclerose múltipla, Gibson disse que poderia ser usado como um novo alvo terapêutico.

“Na verdade, não fizemos um bom trabalho no desenvolvimento de medicamentos que visam melhorar a oligodendrogênese e a remielinização”, disse ela. “Isso nos diz que esta é uma nova via molecular que desempenha um papel na forma como esses OPCs proliferam, se diferenciam e migram para as lesões. E então, se conseguirmos direcioná-lo, talvez possamos tornar esse processo mais eficiente.”

Além disso, Gibson acrescenta que seus novos resultados podem até significar que uma abordagem chamada “cronoterapêutica” poderia ser útil para doenças como a esclerose múltipla que afetam a mielina, de modo que os medicamentos que estão atualmente no mercado para atingir os oligodendrócitos poderiam ser mais eficazes se administrados em determinados horários do dia.

No futuro, Gibson planeja investigar mais a fundo as alterações do sono para revelar exatamente o que as causa e se outros tipos de desregulação da mielina também causam problemas de sono.