Saúde

Um novo papel para um alvo triplo negativo para o câncer de mama
A protea­na, conhecida por estar implicada em uma forma agressiva de ca¢ncer, também écra­tica para o desenvolvimento normal da gla¢ndula mama¡ria durante a puberdade, de acordo com pesquisas em camundongos liderados por Rumela Chakrabarti.
Por Katherine Unger Baillie - 26/12/2019



Ao contra¡rio de quase todos os outros órgãos, a gla¢ndula mama¡ria não se desenvolve atéapós o nascimento. E éextraordinariamente dina¢mico, muda de forma durante os ciclos menstruais, puberdade, gravidez e lactação. 

Essasmudanças requerem energia. Em um estudo usando um novo modelo de camundongo geneticamente alterado, pesquisadores liderados por Rumela Chakrabarti, da Escola de Medicina Veterina¡ria de Penn, descobriram uma protea­na essencial envolvida no suprimento de combusta­vel para a gla¢ndula mama¡ria durante a puberdade. a‰ uma protea­na que seu grupo demonstrou anteriormente ter um papel no câncer de mama triplo-negativo (TNBC), uma forma particularmente agressiva da doena§a.

Além de iluminar uma caracterí­stica importante do desenvolvimento biola³gico de mama­feros, os resultados também garantem que o direcionamento dessa protea­na, conhecida como deltaNp63, para tratar o câncer em adultos, poderia ser feita sem interferir nos esta¡gios cra­ticos do desenvolvimento que ocorrem mais tarde na vida. 

"A criação de um novo modelo de mouse que nos permite controlar quando a p63 éexpressa nos permitiu estudar essa molanãcula em diferentes esta¡gios de desenvolvimento", diz Chakrabarti sobre o trabalho, publicado na revista FEBS Letters . “O fato de não ser necessa¡rio mais tarde após a puberdade significa que éum alvo via¡vel para o câncer de mama triplo-negativo. E achamos que poderia ser aplica¡vel a outros tipos de ca¢ncer, como carcinomas de células escamosas e câncer de esa´fago também. ”

Chakrabarti se concentra nessa molanãcula desde sua bolsa de pa³s-doutorado, revelando diferentes caracteri­sticas de seu envolvimento nas células-tronco da gla¢ndula mama¡ria que da£o origem a todos os outros tipos de células no tecido da gla¢ndula mama¡ria. Em 2014, Chakrabarti e colegas descobriram que era importante iniciar o TNBC , e no ano passado eles demonstraram que também atua para direcionar um tipo de canãlula imunola³gica para tumores da mama , servindo para agravar a progressão e a propagação do ca¢ncer.

"Descobrimos que essa molanãcula écomo um regulador mestre", diz Chakrabarti. “Ele pode regular a atividade das células-tronco das células tumorais e regular as células imunes ao redor das células tumorais. Mas também quera­amos saber como ele agia nas células normais. ”

Para fazer isso, os pesquisadores criaram uma nova linhagem de camundongos, na qual poderiam esgotar os animais do deltaNp63, conforme desejado. Com esse modelo de camundongo em ma£os, eles foram capazes de avaliar como a exclusão desse gene afetava a gla¢ndula mama¡ria.

Embora a indução da deltaNp63 durante a gravidez e a idade adulta não tenha efeito significativo no desenvolvimento e na função das gla¢ndulas mamárias, a equipe descobriu impactos significativos quando a deleção ocorreu durante a puberdade. 

“Pode ser que a explosão inicial de energia necessa¡ria durante a puberdade dependa do deltaNp63, mas depois que vocêpassar por isso, não serátão cra­tico”, diz Chakrabarti.

Perder a protea­na durante a puberdade levou a uma redução na produção de energia nas células da gla¢ndula mama¡ria e fez com que os ductos da gla¢ndula mama¡ria fossem malformados. Ana¡lises posteriores sugerem que o deltaNp63 provavelmente ativa outras protea­nas envolvidas no metabolismo celular e na organização da estrutura celular durante a puberdade.

"Na³s já saba­amos que o p63 era importante para as células-tronco da gla¢ndula mama¡ria, mas não saba­amos que ele estava envolvido na regulação do metabolismo das células", diz Chakrabarti. “As células-tronco mamárias tem uma alta necessidade de energia durante a extensa remodelação tecidual que ocorre durante a puberdade. As células cancera­genas também tem uma necessidade de alta energia. Portanto, esse achado ajuda a unir uma sanãrie de papanãis que a p63 parece estar desempenhando na gla¢ndula mama¡ria. ”

No trabalho de acompanhamento, o laboratório de Chakrabarti estãoinvestigando a conexão entre metabolismo e TNBC, com o objetivo de buscar o deltaNp63 como um possí­vel alvo terapaªutico para retardar a propagação da doena§a.

Rumela Chakrabarti éprofessora assistente de ciências biomédicas na Faculdade de Medicina Veterina¡ria da Universidade da Pensilva¢nia .

Os co-autores de Chakrabarti da Penn Vet foram os primeiros autores Sushil Kumar, Ajeya Nandi e Aakash Mahesh. Além disso, Satrajit Sinha, da Universidade Estadual de Nova York, em Buffalo, e Elsa Flores, do Moffit Cancer Center, foram coautores do artigo.

O apoio ao estudo veio do Naºcleo de Patologia Comparativa do Penn Vet , do Naºcleo de Citometria de Fluxo da Universidade da Pensilva¢nia e do Hospital Infantil da Filadanãlfia.

 

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