Pesquisadores dos Institutos Gladstone descobriram que uma variante genética rara conhecida como “mutação de Christchurch” pode bloquear os efeitos prejudiciais da apolipoproteína E4, o fator de risco mais bem estabelecido para a forma mais comum da doença de Alzheimer.

Há muito se sabe que o gene da apolipoproteína E (APOE) afeta o risco da doença de Alzheimer através das suas três variantes principais: E2 (baixo risco), E3 (risco intermediário) e E4 (alto risco). Mais recentemente, uma alteração genética neste gene, a "mutação de Christchurch", foi identificada numa mulher que não desenvolveu a doença de Alzheimer, apesar de ter herdado outro gene que causa uma forma muito rara mas altamente agressiva da doença, aumentando o risco de doença de Alzheimer. possibilidade de que a mutação de Christchurch possa proteger contra a doença de Alzheimer.

Agora, investigadores dos Institutos Gladstone investigaram se a mutação de Christchurch também pode proteger contra os efeitos prejudiciais da APOE4, que é um importante fator de risco para a forma mais comum da doença de Alzheimer. Os cientistas descobriram que a engenharia da mutação de Christchurch no gene APOE4 reduz o acúmulo da proteína tau dependente de APOE4, a neuroinflamação e a neurodegeneração em modelos da doença de Alzheimer.

“É realmente emocionante que a mutação de Christchurch possa levar a uma proteção tão ampla”, diz o investigador de Gladstone, Yadong Huang, MD, Ph.D., autor sênior do novo estudo publicado na Nature Neuroscience . “Isso abre a porta para novas intervenções terapêuticas que poderiam imitar os efeitos benéficos desta mutação”.

Em 2019, os investigadores aprenderam sobre a mulher perto de Medellín, na Colômbia, que escapou ao destino da sua família, a doença de Alzheimer de início precoce. Ela e muitos de seus familiares carregavam uma variante do gene PSEN1 que causa uma forma rara, mas muito agressiva, de Alzheimer de início precoce.

Ela, no entanto, também carregava outra mutação – uma pequena alteração no gene APOE conhecida como mutação de Christchurch. A mesma mutação foi identificada décadas antes numa família em Christchurch, Nova Zelândia, e demonstrou ter impacto nos níveis de colesterol e nas doenças cardíacas.

“Parecia provável que esta mulher estivesse protegida da doença de Alzheimer de início precoce devido à mutação APOE Christchurch”, diz Huang, que também é diretor do Centro para Avanço Translacional em Gladstone e professor de neurologia e patologia na UC San Francisco. “Perguntámo-nos imediatamente se esta mutação também poderia proteger contra a doença de Alzheimer de início tardio, que é responsável pela grande maioria dos casos da doença”.

O laboratório de Huang já estudava o impacto da APOE4 nas células cerebrais e desenvolveu linhagens de camundongos, cujos próprios genes APOE foram substituídos por genes APOE humanos, e que também produzem a proteína tau humana, que se acumula no cérebro com o envelhecimento e na doença de Alzheimer. doença.

Maxine Nelson, Ph.D., ex-aluna de pós-graduação no laboratório de Huang e principal autora do novo artigo, e seus colaboradores desenvolveram ainda mais essas linhagens de ratos para também terem a mutação de Christchurch. Eles também usaram a edição genética CRISPR para alterar o gene APOE4 em células-tronco pluripotentes induzidas por humanos, que foram geradas a partir de células sanguíneas de um paciente com doença de Alzheimer e depois desenvolvidas em neurônios maduros em uma placa.

“Foi incrível poder reunir todas essas tecnologias para responder a uma questão que teve implicações significativas tanto para a pesquisa quanto para os pacientes”, diz Nelson.

Em camundongos que carregavam os genes humanos APOE4 e tau, mas não tinham a mutação Christchurch, os pesquisadores observaram muitos dos sinais esperados da doença de Alzheimer. A proteína tau acumulou-se nos neurônios, os níveis de neuroinflamação aumentaram no cérebro e as células imunológicas conhecidas como microglia associada à doença tornaram-se mais prevalentes.

Notavelmente, a introdução da mutação de Christchurch nestes modelos de ratos evitou ou reduziu acentuadamente estas anomalias.

Ao comparar neurônios humanos que produziram APOE4 com ou sem a mutação de Christchurch em cultura de células, os pesquisadores conseguiram identificar mecanismos moleculares que poderiam contribuir para os efeitos benéficos da mutação no cérebro.

Estes mecanismos estão relacionados com a transferência de tau do exterior para o interior dos neurónios, o que pode contribuir para deficiências neuronais na doença de Alzheimer. Esta transferência, ou absorção, de tau é mediada por moléculas da superfície celular chamadas proteoglicanos de sulfato de heparano (HSPGs) e, como se constata, é fortemente afetada pela APOE e pela mutação de Christchurch.

Que o APOE interage com HSPGs foi demonstrado há 30 anos pelo investigador de Gladstone, Robert Mahley, MD, Ph.D., que também é coautor do estudo recentemente publicado.

No novo estudo, os cientistas descobriram que a mutação de Christchurch reduz fortemente a capacidade da APOE4 de se ligar aos HSPG e que este efeito leva a uma redução acentuada na captação neuronal de tau.

“Os resultados sugerem que o bloqueio da interação do APOE4 com os HSPGs poderia ajudar a tratar ou prevenir a doença de Alzheimer em pessoas com o gene APOE4”, diz Huang. "Isso pode ser conseguido com medicamentos de moléculas pequenas, anticorpos monoclonais ou terapia genética. No entanto, é necessário mais trabalho antes que tais tratamentos possam ser desenvolvidos e testados."

O artigo, “A mutação APOE-R136S protege contra patologia Tau, neurodegeneração e neuroinflamação causada por APOE4”, foi publicado na revista Nature Neuroscience .