Para identificar potenciais alvos terapêuticos e candidatos a medicamentos pré-clínicos para o tratamento do câncer de ovário, pesquisadores liderados por Tan Li, do Instituto de Química Orgânica de Xangai da Academia Chinesa de Ciências, desenvolveram novos inibidores de pequenas moléculas de CPSF3, um módulo-chave da clivagem e Complexo do fator de especificidade de poliadenilação (CPSF) que catalisa o splicing do pré-mRNA e regula a terminação da transcrição.

Este trabalho foi publicado na Science Advances em 22 de novembro.

O câncer de ovário é o câncer ginecológico mais mortal e geralmente é diagnosticado tardiamente. No tratamento do cancro do ovário, a cirurgia e a quimioterapia sistémica podem melhorar modestamente a taxa de sobrevivência, enquanto as terapias direcionadas com inibidores de PARP são eficazes num número limitado de pacientes com cancro do ovário.

O câncer de ovário é frequentemente caracterizado por alterações frequentes no número de cópias e expressão gênica desregulada, tornando a transcrição um ponto potencial de ataque para terapias medicamentosas.

Em colaboração com o grupo de Zhuang Guanglei no Hospital Renji, Escola de Medicina da Universidade Jiao Tong de Xangai, Tan e sua equipe investigaram sistematicamente as funções reguladoras do complexo CPSF no câncer de ovário e mostraram que o câncer de ovário é exclusivamente dependente da maquinaria de terminação da transcrição, onde a endonuclease a atividade do CPSF3 é indispensável.

Com estas descobertas em mãos, os investigadores pretenderam validar o CPSF3 como um potencial alvo terapêutico, procurando inibidores de pequenas moléculas que pudessem perturbar farmacologicamente a atividade enzimática do CPSF3 nas células e in vivo.

Com base em agentes antimicrobianos ou antitumorais relatados que compartilham uma porção comum de benzoxaborol, o Dr. Tan e seus colaboradores especularam que os grupos oxaborol poderiam coordenar-se com os íons catalíticos de zinco do CPSF3.

Usando esse conhecimento, eles finalmente desenvolveram inibidores de CPSF3 potentes, seletivos, biodisponíveis e toleráveis, incluindo o HQY426. O último inibidor e os seus análogos exibiram efeitos antiproliferativos muito potentes em várias linhas celulares de cancro do ovário e suprimiram eficazmente o crescimento do tumor do cancro do ovário in vivo como um agente único ou em combinação com inibidores de cisplatina ou PARP.

Em comparação, os inibidores de CPSF3 relatados anteriormente eram quase inativos. Além disso, a mutação pontual de resíduos chave no sítio catalítico do CPSF3 foi suficiente para conferir resistência ao HQY426 e análogos em células de cancro do ovário , confirmando ainda mais a especificidade destes inibidores alvo.

Em conclusão, a descoberta destes inibidores ajuda a estabelecer a terminação da transcrição dependente de CPSF3 como um mecanismo chave do cancro do ovário que é suscetível à intervenção terapêutica. Ele também fornece uma classe promissora de pistas contendo boro para o desenvolvimento de medicamentos anticâncer direcionados.