Utilizando novas ferramentas genéticas para estudar estatinas em células humanas e ratos, os investigadores e colaboradores da Stanford Medicine descobriram como os medicamentos para baixar o colesterol protegem as células que revestem os vasos sanguíneos. 

As descobertas fornecem uma nova visão sobre os benefícios curiosamente amplos das estatinas, para condições que vão da arteriosclerose ao diabetes, que têm sido observadas há muito tempo na clínica.

“O estudo nos dá uma compreensão, em um nível mecanicista muito profundo, de por que as estatinas têm um efeito tão positivo além da redução do LDL”, disse o professor de medicina Joseph Wu , MD, PhD, referindo-se à lipoproteína de baixa densidade, ou “ruim”. ”colesterol. “Dada a quantidade de pessoas que tomam estatinas, acho que as implicações são bastante profundas”.

As estatinas são os medicamentos mais prescritos no país, com mais de 40 milhões de americanos tomando-os. Desenvolvidas na década de 1980 a partir de compostos encontrados em mofo e fungos, as estatinas têm como alvo uma enzima que regula a produção de colesterol no fígado. Mas os ensaios clínicos demonstraram que também parecem proteger contra doenças cardiovasculares, para além da sua capacidade de reduzir o colesterol.

Pacientes com insuficiência cardíaca que tomam estatinas, por exemplo, têm menos probabilidade de sofrer um segundo ataque cardíaco. Também foi demonstrado que eles previnem o entupimento das artérias, reduzem a inflamação e até diminuem o risco de câncer. No entanto, estes mecanismos subjacentes são mal compreendidos.

“As estatinas foram inventadas para reduzir o colesterol visando o fígado. Mas não conhecíamos os alvos ou os caminhos no sistema cardiovascular”, disse  Chun Liu , PhD, instrutor do  Stanford Cardiovascular Institute  e coautor principal do  estudo  publicado em 8 de maio na  Nature Cardiovascular Research . Mengcheng Shen , PhD, e Wilson Tan, PhD, pós-doutorado no Stanford Cardiovascular Institute, são os outros co-autores principais, e Wu é o autor sênior.

Para examinar mais de perto o efeito das estatinas nos vasos sanguíneos, Liu e colegas testaram uma estatina comum, a sinvastatina, em células endoteliais humanas cultivadas em laboratório, derivadas de células estaminais pluripotentes induzidas. As células endoteliais constituem o revestimento dos vasos sanguíneos, mas em muitas doenças transformam-se num tipo de células diferente, conhecidas como células mesenquimais, que são substitutos deficientes.

“As células mesenquimais são menos funcionais e tornam os tecidos mais rígidos, de modo que não conseguem relaxar ou contrair-se corretamente”, disse Liu.

Os investigadores suspeitaram que as estatinas poderiam reduzir esta transição prejudicial. Na verdade, as células endoteliais tratadas com sinvastatina numa placa formaram mais tubos semelhantes a capilares, um sinal da sua maior capacidade de crescer em novos vasos sanguíneos.

O sequenciamento de RNA das células tratadas ofereceu poucas pistas. Os pesquisadores observaram algumas mudanças na expressão genética, mas “não encontraram nada de interessante”, disse Liu.

Só quando empregaram uma técnica mais recente chamada ATAC-seq é que o papel das estatinas se tornou aparente. ATAC-seq revela o que acontece no nível epigenético, ou seja, as alterações na expressão genética que não envolvem alterações na sequência genética.

Eles descobriram que as mudanças na expressão genética decorriam da forma como as cadeias de DNA são empacotadas dentro do núcleo da célula. O DNA existe em nossas células não como fios soltos, mas como uma série de carretéis apertados em torno de proteínas, conhecidos como cromatina. O fato de determinadas sequências de DNA estarem expostas ou ocultas nessas bobinas determina o quanto elas são expressas.

“Quando adotamos a tecnologia ATAC-seq, ficamos bastante surpresos ao encontrar uma mudança epigenética realmente robusta na cromatina”, disse Liu.

ATAC-seq revelou que as células tratadas com sinvastatina tinham estruturas fechadas da cromatina que reduziam a expressão de genes que causam a transição endotelial-mesenquimal. Trabalhando de trás para frente, os pesquisadores descobriram que a sinvastatina impede que uma proteína conhecida como YAP entre no núcleo e abra a cromatina.

A proteína YAP é conhecida por desempenhar papéis importantes no desenvolvimento, como a regulação do tamanho dos nossos órgãos, mas também tem sido implicada no crescimento celular anormal observado no cancro.

Para ver a droga no contexto, os pesquisadores testaram a sinvastatina em ratos diabéticos. O diabetes causa alterações sutis nos vasos sanguíneos que imitam os danos comumente observados em pessoas que recebem estatinas – pacientes mais velhos que não têm problemas cardiovasculares, disse Liu. 

Eles descobriram que após oito semanas de tratamento com sinvastatina, os ratos diabéticos melhoraram significativamente a função vascular, com artérias que relaxaram e contraíram mais facilmente.

“Se pudermos compreender o mecanismo, poderemos ajustar este medicamento para ser mais específico no resgate da função vascular”, disse Liu.

As descobertas também fornecem uma imagem mais detalhada do processo da doença vascular, o que poderia ajudar os médicos a identificar e tratar os primeiros sinais de danos vasculares.

“Tenho tomado estatinas nos últimos 10 anos para manter meu colesterol baixo. Eu também sabia que tem bons efeitos vasculares. Eu simplesmente não sabia como isso acontecia”, disse Wu, Simon H. Stertzer, MD, professor que também é diretor do Stanford Cardiovascular Institute. “Este estudo explica como.”

Pesquisadores da Universidade do Norte do Texas e da Faculdade de Medicina da Universidade Estadual de Ohio contribuíram para este estudo.

O estudo foi apoiado por financiamento do National Institutes of Health (doações R01 HL130020, R01 HL150693, R01 HL163680, R01 HL145676, P01 HL141084, R01 HL141371, R01 HL126527, R01 HL15864, R01 HL161002, R 01 HL155282 e 18CDA34110293), um coração americano Subsídio da Associação SFRN, um Prêmio de Desenvolvimento de Carreira da AHA e o Programa de Pesquisa de Doenças Relacionadas ao Tabaco.