Um estudo surpreendente do MIT   publicado na  Nature  no final de 2016 ajudou a estimular o interesse na possibilidade de que a cintilação da luz na frequência de um determinado ritmo cerebral de banda gama pudesse produzir efeitos terapêuticos significativos para pessoas com doença de Alzheimer. Num novo artigo de revisão publicado no  Journal of Internal Medicine , o laboratório que liderou esses estudos faz um balanço do que um número crescente de cientistas em todo o mundo tem descoberto desde então em dezenas de estudos clínicos e laboratoriais de bancada.

Os ritmos cerebrais (também chamados de “ondas” ou “oscilações” cerebrais) surgem da atividade de rede sincronizada de células e circuitos cerebrais à medida que se coordenam para permitir funções cerebrais, como percepção ou cognição. Os ritmos de frequência gama de gama mais baixa, aqueles em torno de 40 ciclos por segundo, ou hertz (Hz), são particularmente importantes para os processos de memória, e a investigação do MIT mostrou que também estão associados a mudanças específicas a nível celular e molecular. O estudo de 2016 e muitos outros desde então produziram evidências, inicialmente em animais e mais recentemente em humanos, de que vários meios não invasivos de aumentar a potência e a sincronia dos ritmos gama de 40 Hz ajudam a reduzir a patologia de Alzheimer e as suas consequências.

“O que começou em 2016 com a estimulação optogenética e visual em camundongos expandiu-se para uma infinidade de paradigmas de estimulação, uma ampla gama de estudos clínicos em humanos com resultados promissores, e está se estreitando nos mecanismos subjacentes a esse fenômeno”, escrevem os autores, incluindo  Li- Huei Tsai, Professor Picower no Instituto Picower de Aprendizagem e Memória e no Departamento de Ciências do Cérebro e Cognitivas do MIT.

Embora o número de estudos e métodos tenha aumentado e os dados tenham tipicamente sugerido efeitos clínicos benéficos, os autores do artigo também alertam claramente que a evidência clínica permanece preliminar e que os estudos em animais destinados a discernir como a abordagem funciona foram instrutivos, mas não definitivos.

“A investigação sobre o potencial clínico destas intervenções ainda está numa fase inicial”, escrevem os investigadores, liderados pela pós-doutoranda do MIT Cristina Blanco-Duque, na introdução da revisão. “Os mecanismos precisos que sustentam os efeitos benéficos da estimulação gama na doença de Alzheimer ainda não estão totalmente elucidados, mas os estudos pré-clínicos forneceram informações relevantes.”

Os autores listam e resumem os resultados de 16 estudos clínicos publicados nos últimos anos. Estes empregam estimulação sensorial de frequência gama (por exemplo, exposição à luz, som, vibração tátil ou uma combinação); estimulação transcraniana por corrente alternada (tACS), na qual uma região do cérebro é estimulada por meio de eletrodos no couro cabeludo; ou estimulação magnética transcraniana (TMS), na qual correntes elétricas são induzidas em uma região do cérebro por meio de campos magnéticos. Os estudos também variam no tamanho da amostra, no desenho, na duração e nos efeitos que avaliaram. Alguns dos estudos sensoriais utilizando luz testaram diferentes cores e diferentes frequências exatas. E embora alguns estudos mostrem que a estimulação sensorial parece afetar múltiplas regiões do cérebro, o tACS e o TMS são mais focados regionalmente (embora essas regiões do cérebro ainda se conectem e interajam com outras).

Dadas as variações, os estudos clínicos considerados em conjunto oferecem uma mistura de evidências desiguais, mas encorajadoras, escrevem os autores. Em estudos clínicos envolvendo pacientes com doença de Alzheimer, a estimulação sensorial provou ser segura e bem tolerada. Vários estudos sensoriais mediram aumentos na potência gama e na conectividade da rede cerebral. Estudos sensoriais também relataram melhorias na memória e/ou cognição, bem como no sono. Alguns produziram benefícios fisiológicos aparentes, como redução da atrofia cerebral, num caso, e alterações na atividade do sistema imunológico, noutro. Até agora, os estudos sensoriais não mostraram reduções nas proteínas características da doença de Alzheimer, amiloide ou tau.

Os estudos clínicos que estimulam ritmos de 40 Hz usando tACS, variando em tamanho de amostra de apenas um a até 60, são os mais numerosos até agora, e muitos demonstraram benefícios semelhantes. A maioria relata benefícios para a cognição, função executiva e/ou memória (dependendo às vezes da região do cérebro estimulada), e alguns avaliaram que os benefícios perduram mesmo após a conclusão do tratamento. Alguns demonstraram efeitos nas medidas de tau e amiloide, fluxo sanguíneo, atividade química neuromoduladora ou atividade imunológica. Finalmente, um estudo clínico de estimulação de 40 Hz utilizando TMS em 37 pacientes encontrou melhorias na cognição, prevenção da atrofia cerebral e aumento da conectividade cerebral.

“O teste mais importante para estimulação gama é, sem dúvida, se é seguro e benéfico para os pacientes”, escrevem os autores. “Até agora, os resultados de vários pequenos ensaios sobre estimulação gama sensorial sugerem que é seguro, evoca respostas cerebrais rítmicas de EEG e há sinais promissores para sintomas e patologia da DA [doença de Alzheimer]. Da mesma forma, estudos sobre estimulação transcraniana relatam o potencial de beneficiar a memória e a função cognitiva global mesmo após o final do tratamento.”

Paralelamente, dezenas de outros estudos demonstraram benefícios significativos em ratos, incluindo reduções nos níveis de amiloide e tau, preservação do tecido cerebral e melhorias na memória. Mas os estudos em animais também ofereceram aos investigadores uma janela para os mecanismos celulares e moleculares pelos quais a estimulação gama pode ter estes efeitos.

Antes dos estudos originais do MIT em 2016 e 2019, os investigadores não atribuíam alterações moleculares nas células cerebrais a alterações nos ritmos cerebrais, mas esses e outros estudos mostraram agora que afetam não apenas o estado molecular dos neurónios, mas também as células imunitárias da microglia do cérebro, células de astrócitos que desempenham papéis importantes na regulação da circulação e, na verdade, no sistema de vasculatura do cérebro. Uma hipótese do laboratório de Tsai neste momento é que a estimulação sensorial gama pode promover a eliminação de amiloide e tau através do aumento da atividade circulatória dos fluidos cerebrais.

Um aspecto muito debatido da estimulação gama é como ela afeta a atividade elétrica dos neurônios e de que forma. Estudos indicam que os “interneurônios” inibitórios são especialmente afetados, oferecendo uma pista sobre como o aumento da atividade gama e seus efeitos fisiológicos podem se propagar.

“O campo gerou pistas tentadoras sobre como a estimulação gama pode se traduzir em efeitos benéficos no nível celular e molecular”, escrevem os autores.

À medida que os autores deixam claro que são necessários estudos clínicos mais definitivos, observam que, neste momento, existem 15 novos estudos clínicos de estimulação gama em curso. Entre eles está um ensaio clínico de fase 3 da empresa Cognito Therapeutics, que licenciou a tecnologia do MIT. Esse estudo planeja inscrever centenas de participantes.

Entretanto, alguns estudos clínicos e pré-clínicos recentes ou novos começaram a analisar se a estimulação gama pode ser aplicável a outras doenças neurológicas para além da doença de Alzheimer, incluindo acidente vascular cerebral ou síndrome de Down. Em experiências com modelos de ratos, por exemplo, uma equipa do MIT tem testado o potencial da estimulação gama para ajudar nos efeitos cognitivos da quimioterapia, ou “quimiocérebro”.

“São necessários estudos clínicos maiores para determinar os benefícios a longo prazo da estimulação gama”, concluem os autores. “Em modelos animais, o foco deve ser delinear o mecanismo de estimulação gama e fornecer mais estudos de prova de princípios sobre quais outras aplicações a estimulação gama pode ter.”

Além de Tsai e Blanco-Duque, os outros autores do artigo são Diane Chan, Martin Kahn e Mitch Murdock.