Aproximadamente 10% dos bebês em todo o mundo nascem três ou mais semanas antes da data prevista – tornando o nascimento prematuro a principal causa de morte de crianças com menos de 5 anos em todo o mundo.

Nos EUA, os cuidados médicos avançados permitem que a maioria dos bebés prematuros sobrevivam, mas muitos ainda enfrentam complicações físicas a longo prazo, atrasos no desenvolvimento e dificuldades de aprendizagem.

Razões concretas para a maioria dos nascimentos prematuros espontâneos escaparam aos especialistas - é por isso que os cientistas do Centro de Pesquisa de Prematuridade March of Dimes da Stanford Medicine estão tentando entender melhor por que os nascimentos prematuros inexplicáveis acontecem e como evitá-los.

"Um dos nossos objetivos é descobrir maneiras de diminuir a recorrência do parto prematuro, uma vez que as mulheres que tiveram um bebê prematuro correm maior risco de ter outro", disse David Stevenson , MD, professor Harold K. Faber em Pediatria e sênior reitor associado de saúde materno-infantil.

Stevenson; colega Gary Shaw, DrPH, professor de enfermagem da UTIN e professor de pediatria; e colaboradores da Stanford Medicine e da Universidade da Califórnia, em São Francisco , publicaram recentemente um estudo na Science Advances sobre injeções hormonais destinadas a prevenir a prematuridade. Eles encontraram diferenças genéticas entre as mulheres que as injeções ajudaram e aquelas que as injeções não ajudaram.

Suas descobertas oferecem um exemplo de como os médicos podem empregar uma abordagem de medicina de precisão para um problema médico desafiador. Perguntamos a Stevenson e Shaw o que eles sabem sobre parto prematuro e suas tentativas de aprender mais.

Shaw: Um em cada 10 bebês nos Estados Unidos nasce cedo demais. E se você é afro-americano, é 1 em cada 5. A prematuridade é um fator importante que contribui para a mortalidade infantil, não apenas nos Estados Unidos, mas ainda mais em lugares ao redor do mundo.

Stevenson: Com o nascimento prematuro, os desafios para a família vão muito além de ter o seu bebê numa unidade de cuidados intensivos ainda recém-nascido. Eles precisam de muitos outros recursos e apoio depois de deixarem o hospital e nos próximos anos. A prematuridade representa um enorme custo para a sociedade – a nível nacional, aproxima-se dos 30 mil milhões de dólares por ano.

Stevenson: O nascimento prematuro é a categoria geral do que acontece quando uma criança nasce prematuramente, mas há muitas causas. Em vez de tentar abordar todos os nascimentos prematuros como se fossem a mesma coisa, começamos a considerá-los um acontecimento multifatorial. Duas mulheres podem estar ambas em risco de parto prematuro, mas por razões diferentes. Estamos aprendendo como podemos intervir de maneira direcionada.

Duas mulheres podem estar ambas em risco de parto prematuro, mas por razões diferentes. Estamos aprendendo como podemos intervir de maneira direcionada.

Stevenson: A progesterona é um hormônio que influencia o comportamento do útero durante a gravidez. Suprime as contrações uterinas, tem um efeito imunomodulador e pode reduzir a inflamação, que pode ser uma causa subjacente do parto prematuro.

As injeções de progesterona receberam aprovação acelerada do FDA em 2011 para prevenir o parto prematuro em mulheres que já tiveram parto prematuro. Os primeiros estudos descobriram que as injeções pareciam funcionar, mas estudos de acompanhamento publicados após a aprovação mostraram que não funcionavam para todos.

Shaw: Até o aparecimento do nosso novo estudo, era um enigma saber por que funcionavam apenas para algumas mulheres. Como os testes de acompanhamento falharam, o FDA retirou a aprovação das injeções no ano passado. Mas agora pensamos que os ensaios fracassados provavelmente não foram suficientemente precisos na seleção de quem recebeu progesterona. Nosso estudo aponta o caminho para descobrir quem pode se beneficiar das injeções.

Stevenson: Tivemos um experimento natural, pois tivemos uma coorte de pacientes, um grupo predominantemente de mulheres negras no Alabama, que estiveram envolvidas em um estudo de gravidez que realizamos entre 2013 e 2015. Coletamos e armazenamos amostras biológicas durante esse estudo. que percebemos que poderia lançar luz sobre uma questão que não havíamos considerado originalmente. As mulheres tinham histórico de parto prematuro e foram tratadas com injeções de progesterona. Metade delas não foi ajudada pela progesterona e teve outro parto prematuro. A outra metade parecia responder; suas gestações chegaram ao fim.

Shaw: Dissemos: "A coleta de amostras já aconteceu; não estamos afetando o risco ou benefício de ninguém; estamos vindo depois do fato para examinar as amostras que coletamos dos pacientes, para tentar entender o que separava esses dois grupos." Esses tipos de experimentos naturais podem nos dar pistas fantásticas.

Stevenson: A equipe realizou o sequenciamento do genoma completo em amostras das mulheres, procurando genes associados ao nascimento prematuro espontâneo, e verificou a existência de mutações nesses genes que pudessem estar envolvidas nas respostas das mulheres à progesterona.

Shaw: Muito do que aprendemos em estudos genéticos anteriores não veio das regiões codificadoras e reguladoras do genoma, mas da parte do “deserto do genoma” – as regiões cujos papéis não entendemos muito bem. Neste estudo, foi aí que obtivemos os sinais.

O método mais tradicional de triagem do genoma é como identificar pessoas com base em seu CEP, enquanto o que fizemos foi como identificar pessoas em seu endereço específico.

Stevenson: A progesterona tem efeitos durante a gravidez na contração do útero e na inflamação. Descobrimos que os genes relacionados com a inflamação não eram o problema; foram mutações nos genes relacionados às contrações uterinas.

As mulheres grávidas que apresentavam essas mutações não foram capazes de responder normalmente à progesterona. Aparentemente, isso não manteve as contrações uterinas calmas durante a gravidez. Provavelmente eram mais vulneráveis a alguma outra coisa no ambiente que as levaria ao trabalho de parto prematuro.

Este trabalho prepara o terreno para uma abordagem mais personalizada para identificar indivíduos que não possuem essas mutações e, portanto, cujas gestações poderiam se beneficiar da progesterona injetada. Achamos que seria possível identificar alguns dos genes que estudamos para verificar se há mutações. As pacientes poderiam ser examinadas no início da gravidez para ver quem se beneficiaria com a terapia com progesterona, e você não daria injeções em pessoas que tivessem as mutações porque isso não as ajudaria. É um exemplo perfeito de saúde de precisão.

Shaw: Sim, temos pistas sobre pequenas moléculas – potenciais medicamentos – que podem ajudar as pessoas com estas mutações. Agora a equipe pode pegar o que aprendemos com essas análises genéticas e voltar aos sistemas celulares in vitro para testar várias moléculas. Fizemos um pouco disso no laboratório de Cristina Alvera. Algumas dessas pequenas moléculas provavelmente também serão testadas em cenários in vivo , em modelos animais; não estará apenas nas células de um prato.

Stevenson: Ele prepara o terreno para a identificação de novos agentes terapêuticos potenciais para o nascimento prematuro e para o reaproveitamento de medicamentos existentes que possam ser úteis. Toda esta abordagem poderia ser usada para conduzir ensaios clínicos menos dispendiosos e mais direcionados. Em vez de tratar todas as pessoas com uma determinada categoria geral de problema, poderíamos identificar indivíduos que teriam maior probabilidade de responder a um agente ou outro, e teríamos uma maneira completamente diferente de realizar ensaios clínicos. Seria muito menos dispendioso do que os ensaios massivos que estão agora a ser realizados e que sobrecarregam a nossa indústria farmacêutica com custos incríveis.