Pesquisadores do Brigham and Women's Hospital, afiliado a Harvard, desenvolveram um novo relógio epigenético, um modelo de aprendizado de máquina projetado para prever a idade biológica a partir da estrutura do DNA. O relógio pode distinguir entre diferenças genéticas que retardam e aceleram o envelhecimento, prever a idade biológica e avaliar intervenções antienvelhecimento com maior precisão. Os resultados são publicados na Nature Aging. 

“Os relógios anteriores consideravam a relação entre os padrões de metilação e as características que sabemos estarem correlacionadas com o envelhecimento, mas não nos dizem quais fatores fazem com que o corpo envelheça mais rápido ou mais devagar”, disse o autor correspondente disse o autor correspondente  Vadim Gladyshev , investigador principal em a Divisão de Genética da BWH. “Nossos relógios distinguem entre mudanças que aceleram e neutralizam o envelhecimento para prever a idade biológica e avaliar a eficácia das intervenções contra o envelhecimento.”

Os investigadores do envelhecimento há muito que reconhecem a influência que a metilação do ADN – alterações na nossa estrutura genética que moldam a função dos genes – tem no processo de envelhecimento. Notavelmente, regiões específicas do nosso DNA, conhecidas como sítios CpG, estão fortemente associadas ao envelhecimento. Embora as escolhas de estilo de vida, como fumar e dieta, influenciem a metilação do ADN, o mesmo acontece com a nossa herança genética, explicando porque é que indivíduos com estilos de vida semelhantes podem envelhecer a ritmos diferentes.

Os relógios epigenéticos existentes predizem a idade biológica (a idade real das nossas células, em vez da cronológica) usando padrões de metilação do DNA. No entanto, até agora, ninguém distinguiu entre as diferenças de metilação que causam o envelhecimento biológico e aquelas simplesmente correlacionadas com o processo. 

Usando um grande conjunto de dados genéticos, o primeiro autor Kejun (Albert) Ying, um estudante de pós-graduação no laboratório Gladyshev, realizou uma Randomização Mendeliana em todo o epigenoma (EWMR), uma técnica usada para randomizar dados e estabelecer causalidade entre a estrutura do DNA e características observáveis, em 20.509 locais CpG causais a oito características relacionadas ao envelhecimento.

As oito características relacionadas ao envelhecimento incluíam expectativa de vida, longevidade extrema (definida como sobrevivência além do percentil 90), expectativa de saúde (idade da primeira incidência de doenças importantes relacionadas à idade), índice de fragilidade (uma medida da fragilidade de uma pessoa com base no acúmulo de saúde déficits durante a vida), autoavaliação da saúde e três medidas amplas relacionadas ao envelhecimento que incorporam histórico familiar, status socioeconômico e outros fatores de saúde.

Com essas características e seus locais de DNA associados em mente, Ying criou três modelos: CausAge, um relógio geral que prevê a idade biológica com base em fatores causais do DNA, e DamAge e AdaptAge, que incluem apenas alterações prejudiciais ou protetoras. Os investigadores analisaram então amostras de sangue de 7.036 indivíduos com idades entre 18 e 93 anos da coorte Generation Scotland e, por fim, treinaram seu modelo com dados de 2.664 indivíduos da coorte. 

Com esses dados, os pesquisadores desenvolveram um mapa identificando os locais de CpG humanos que causam o envelhecimento biológico. Este mapa permite aos investigadores identificar biomarcadores causadores do envelhecimento e avaliar como diferentes intervenções promovem a longevidade ou aceleram o envelhecimento. 

Os cientistas testaram a validade dos seus relógios em dados recolhidos de 4.651 indivíduos no Framingham Heart Study e no Normative Aging Study. Eles descobriram que o DamAge estava correlacionado com resultados adversos, incluindo a mortalidade, e o AdaptAge estava correlacionado com a longevidade, sugerindo que os danos relacionados com a idade contribuem para o risco de morte, enquanto as alterações protetoras na metilação do ADN podem contribuir para uma vida mais longa.

Em seguida, testaram a capacidade dos relógios de avaliar a idade biológica através da reprogramação de células estaminais – transformando células especializadas, como as células da pele, num estado mais jovem e menos definido, onde podem evoluir para vários tipos de células no corpo. Ao aplicar os relógios às células recém-transformadas, o DamAge diminuiu, indicando uma redução nos danos relacionados à idade durante a reprogramação, enquanto o AdaptAge não mostrou um padrão específico. 

Finalmente, a equipa testou o desempenho dos seus relógios em amostras biológicas de pacientes com várias doenças crônicas, incluindo cancro e hipertensão, bem como em amostras danificadas por escolhas de estilo de vida, como fumar cigarros. O DamAge aumentou consistentemente em condições associadas a danos relacionados à idade, enquanto o AdaptAge diminuiu, capturando efetivamente as adaptações protetoras. 

“O envelhecimento é um processo complexo e ainda não sabemos quais as intervenções contra ele que realmente funcionam”, disse Gladyshev. “As nossas descobertas representam um passo em frente na investigação do envelhecimento, permitindo-nos quantificar com mais precisão a idade biológica e avaliar a capacidade de novas intervenções de envelhecimento para aumentar a longevidade.”