Saúde
Melhorando os resultados para pacientes de Crohn
O tratamento de pacientes recém-diagnosticados com terapia avançada leva a melhorias drásticas nos resultados
Por
Craig Brierley - 25/02/2024
Getty Images
Um ensaio clínico em grande escala sobre estratégias de tratamento para a doença de Crohn mostrou que oferecer terapia precoce e avançada a todos os pacientes logo após o diagnóstico pode melhorar drasticamente os resultados, inclusive reduzindo em dez vezes o número de pessoas que necessitam de cirurgia abdominal urgente para o tratamento de sua doença.
O ensaio PROFILE, liderado por investigadores da Universidade de Cambridge, envolveu 386 pacientes com doença de Crohn ativa recentemente diagnosticada. Procurou testar se um biomarcador – uma assinatura genética – poderia prever quais os pacientes que corriam maior risco de recaída da sua doença e testar duas abordagens diferentes para o tratamento da doença.
A doença de Crohn é uma condição vitalícia caracterizada por inflamação do trato digestivo. Afeta cerca de uma em cada 350 pessoas no Reino Unido. Mesmo na sua forma mais ligeira, pode causar sintomas que têm um grande impacto na qualidade de vida, incluindo: dor de estômago, diarreia, perda de peso e fadiga. Normalmente, os pacientes apresentam “crises” de inflamação, onde sua condição piora por um tempo, produzindo mais sintomas e danos intestinais progressivos. Um em cada 10 pacientes necessitará de cirurgia abdominal urgente para tratar sua condição no primeiro ano de diagnóstico.
O ensaio PROFILE foi patrocinado pelo Cambridge University Hospitals (CUH), NHS Foundation Trust e pela Universidade de Cambridge. Recrutou 40 hospitais em todo o Reino Unido e foi apoiado pela Rede de Pesquisa Clínica do Instituto Nacional de Pesquisa em Saúde e Cuidados (NIHR). Os resultados foram publicados hoje no The Lancet Gastroenterology and Hepatology.
Embora o biomarcador não tenha se mostrado útil na seleção de tratamentos para pacientes individuais, uma estratégia de tratamento “de cima para baixo”, envolvendo o uso do medicamento infliximabe logo após o diagnóstico, mostrou resultados dramáticos.
O infliximab funciona bloqueando uma proteína encontrada no sistema imunitário do corpo, o TNF (fator de necrose tumoral)-alfa, que desempenha um papel importante na inflamação. O medicamento é administrado por meio de infusões intravenosas regulares diretamente na corrente sanguínea ou por injeções sob a pele. No entanto, devido a preocupações históricas sobre custos e efeitos secundários – incluindo um risco aumentado de infecção relacionado com a imunossupressão – atualmente só é oferecido quando os pacientes apresentam crises regulares que não respondem a tratamentos menos potentes.
No estudo PROFILE, os pacientes foram distribuídos aleatoriamente em um dos dois grupos de tratamento. Cada grupo recebeu uma estratégia de tratamento diferente e os pacientes foram acompanhados ao longo de um ano.
O primeiro grupo foi tratado utilizando uma abordagem de “aceleração gradual”, que é a estratégia de tratamento convencional utilizada no Reino Unido e na maioria dos países do mundo. Neste grupo, os pacientes só iniciaram o infliximabe se a doença estivesse progredindo e não respondesse a outros tratamentos mais simples.
O segundo grupo, no entanto, foi tratado com terapia “de cima para baixo” – ou seja, recebeu infliximab o mais rapidamente possível após o diagnóstico, independentemente da gravidade dos sintomas.
Os resultados foram dramáticos: 80% das pessoas que receberam a terapia descendente tiveram os sintomas e os marcadores inflamatórios controlados ao longo de todo o ano, em comparação com apenas 15% das pessoas que receberam a terapia progressiva acelerada.
Dois terços (67%) dos pacientes no grupo “de cima para baixo” não tinham úlceras observadas no teste da câmara endoscópica no final do ensaio – algo conhecido como remissão endoscópica. A remissão endoscópica é considerada muito importante, pois tem sido consistentemente associada à diminuição do risco de complicações posteriores na doença de Crohn. A maioria dos ensaios clínicos anteriores de terapias foram considerados altamente bem-sucedidos com base na obtenção de remissão endoscópica de 20 a 30% dos pacientes.
Além desses achados, os pacientes do braço top-down também apresentaram maiores escores de qualidade de vida , menor uso de medicamentos esteroides e menor número de hospitalizações.
Surpreendentemente, enquanto cerca de um em cada 20 pacientes (5%) no braço de tratamento convencional do ensaio necessitou de cirurgia abdominal urgente para a doença de Crohn, apenas um em 193 (0,5%) que recebeu a terapia “de cima para baixo” necessitou de tal cirurgia.
Nuru Noor, do Departamento de Medicina da Universidade de Cambridge, um dos principais investigadores do estudo e primeiro autor do ensaio, disse: “Historicamente, o tratamento com uma terapia avançada como o infliximab, dentro de dois anos após o diagnóstico, tem sido considerado 'precoce'. e uma abordagem de “aceleração progressiva”, portanto “suficientemente boa”. Mas as nossas descobertas redefinem o que deve ser considerado tratamento precoce.
“Assim que um paciente é diagnosticado com doença de Crohn, o tempo está correndo – e provavelmente já está correndo há algum tempo – em termos de danos ao intestino, então há necessidade de iniciar uma terapia avançada, como o infliximabe, o mais rápido possível. que possível."
Dr Nuru Noor
“Mostramos que, ao tratar mais cedo, podemos alcançar melhores resultados para os pacientes do que os relatados anteriormente.”
Na verdade, dizem os investigadores, as melhorias observadas entre os pacientes do ensaio que receberam terapia “de cima para baixo” podem ser ainda mais acentuadas em comparação com os cuidados clínicos habituais. Poucos pacientes com doença de Crohn em cuidados clínicos padrão recebem a abordagem rápida e “acelerada” fornecida pelo protocolo do estudo e, portanto, os benefícios da implementação de uma abordagem “de cima para baixo” nos cuidados clínicos padrão podem ser ainda mais pronunciados.
Crucialmente, a equipa não encontrou qualquer diferença no risco de infecção grave entre as estratégias de tratamento, sugerindo que o infliximab logo após o diagnóstico foi bem tolerado, contrariamente às preocupações anteriores sobre a sua segurança. Além disso, o custo do medicamento, que é agora um medicamento não patenteado, genérico e “biossimilar”, caiu consideravelmente de cerca de 15 000 libras para cerca de 3 000 libras por paciente e por ano.
O investigador-chefe do estudo PROFILE, professor Miles Parkes , diretor do NIHR Cambridge Biomedical Research Centre, disse: “Até agora, a opinião era 'Por que você usaria uma estratégia de tratamento mais cara e potencialmente trataria demais as pessoas se houvesse uma chance eles podem ficar bem de qualquer maneira?
“Como demonstrámos, e como estudos anteriores demonstraram, existe, na verdade, um risco bastante elevado de que um indivíduo com doença de Crohn sofra crises e complicações da doença, mesmo no primeiro ano após o diagnóstico.
“Sabemos agora que podemos prevenir a maioria dos resultados adversos, incluindo a necessidade de cirurgia urgente, fornecendo uma estratégia de tratamento que seja segura e cada vez mais acessível”.
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"Se você adotar uma visão holística da segurança, incluindo a necessidade de hospitalizações e cirurgias urgentes, então a coisa mais segura do ponto de vista do paciente é oferecer terapia 'de cima para baixo' logo após o diagnóstico, em vez de ter que esperar e usar 'passo a passo'. tratamento 'up'.
Professor Miles Parkes
A equipa PROFILE está agora a trabalhar ativamente numa análise da economia da saúde para ver se os benefícios da terapia compensam o seu custo.
O professor Parkes acrescentou: “Não é apenas nesses cinco por cento de pessoas que necessitam de cirurgia que precisamos de pensar. No braço “step-up”, muitas pessoas tiveram crises de doenças sem necessariamente necessitarem de cirurgia. E cada vez que alguém se inflama, são necessárias várias consultas com médicos e enfermeiros especialistas, investigações clínicas como exames e colonoscopias, afastamento do trabalho, afastamento da educação e assim por diante – tudo isto conduzindo a grandes impactos na qualidade de vida dos indivíduos.”
Embora existam outros medicamentos anti-TNF, como o adalimumab, que funcionam de forma semelhante ao infliximab e são significativamente mais baratos, são necessárias mais pesquisas para compreender se seria tão clinicamente eficaz.
Ruth Wakeman, Diretora de Serviços, Advocacia e Evidência da Crohn's & Colitis UK, disse: “A doença de Crohn afeta mais de 200.000 pessoas no Reino Unido e sabemos que muitas delas apresentam sintomas por muito tempo antes de serem diagnosticadas. Mas o diagnóstico não é o fim da sua jornada, e a tentativa e erro envolvidos na descoberta do tratamento certo podem ser desafiantes e angustiantes.
“Este estudo mostra a diferença dramática que o tratamento precoce com terapia avançada pode fazer em pacientes recém-diagnosticados. Pessoas com doença de Crohn não querem ficar presas no hospital ou fazer uma cirurgia, elas querem estar no mundo, vivendo suas vidas. Qualquer coisa que acelere o caminho para a remissão só pode ser uma coisa boa.”
“Se o medicamento tivesse sido oferecido em primeiro lugar, as coisas poderiam ter sido muito diferentes.”
Toby Moore, 28 anos, tinha apenas dez anos quando ficou claro que havia algo errado.
“Na altura, eu estava na escola primária e sentia muitas dores abdominais, ia muitas vezes à casa de banho e vômitos, tinha baixos níveis de energia – não conseguia consumir qualquer alimento ou bebida sem qualquer tipo de problema. Foi simplesmente terrível.”
Ele visitou o GP várias vezes ao longo de seis meses, onde, entre outras coisas, lhe disseram que isso se devia ao estresse dos exames do sexto ano. Ele diz que para sua mãe e seu pai foi provavelmente o momento mais desafiador de suas vidas como pais.
“Acabei sendo encaminhado a um gastroenterologista pediátrico que, 30 segundos depois de olhar para mim, disse: 'Certo. Acho que você tem doença de Crohn. Eu gostaria de fazer esses testes' e lá fomos nós.”
O especialista estava certo. Ele colocou Toby em uma 'dieta elementar' para controlar sua condição, o que significava que durante seis semanas ele não poderia comer nenhum alimento ou bebida (além de água), apenas shakes prescritos com o objetivo de permitir a cura de seu sistema digestivo. Toby então teve que reintroduzir diferentes alimentos em sua dieta para ver se conseguiam identificar o que desencadeou sua condição.
Pouco tempo depois, ele teve um “crise”, com os sintomas piorando significativamente. O hospital local de Peterborough não pôde ajudar e por isso ele foi encaminhado para o Royal Free Hospital em Londres. Lá, seus pais tiveram que tomar a difícil decisão de fazer uma cirurgia abdominal ou tomar medicação biológica. Eles escolheram a última opção e Toby recebeu infliximabe.
“Se você perguntasse aos meus pais agora, eles chamariam isso de droga para interruptores de luz. Fui infundido com isso em uma quinta-feira e no domingo eu era uma pessoa diferente. Eu estava comendo, bebendo, meus sintomas haviam parado. Foi inacreditável. Indiscutivelmente, se isso tivesse sido oferecido em primeiro lugar, em vez de uma abordagem mais leve, as coisas poderiam ter sido muito diferentes.”
Toby tomou infliximab durante vários anos, mas foi retirado do medicamento no final do ensino secundário quando começou a sentir-se mal – “não como se fosse uma doença de Crohn, alguma outra coisa estava a acontecer”. Ele foi levado ao hospital, onde os médicos interromperam imediatamente o tratamento, temendo que fosse um gatilho.
Toby foi transferido para o Hospital Addenbrooke, onde o Dr. Miles Parkes assumiu o tratamento. Descobriu-se que Toby também tinha vasculite de grandes vasos, outra doença autoimune. Embora a doença de Crohn afete o sistema digestivo, ela afeta os vasos sanguíneos. Faz com que a aorta, o principal vaso sanguíneo do corpo, se estreite, o que causa sintomas que incluem perda de peso, dor lombar inexplicável e fadiga.
Desde então, Toby passou por vários tratamentos biológicos diferentes, cada um trabalhando por um tempo antes que seus efeitos desaparecessem, ele experimentasse outro surto e recebesse uma prescrição de um medicamento diferente. Se não fosse pelas drogas, ele diz que sua vida seria muito diferente.
“Pode ser bastante debilitante, especialmente quando está piorando, como tenho certeza que você pode imaginar, quando você tem controle mínimo sobre certas funções corporais. Não é o mais agradável.”
Sua medicação atual, upadacitinibe, envolve tomar um comprimido diário. Ajudou-o a gerir a sua condição – deixando de lado os surtos – permitindo-lhe viver uma vida relativamente normal, manter um emprego estável como chef num hospício local, perto de onde vive, e começar uma família. Mas ele ainda precisa ter muito cuidado.
“Sempre que possível tento evitar situações estressantes que a vida lança sobre você. Quando você mora com sua mãe e seu pai, a vida é um pouco mais simples, você tem menos responsabilidades, então o estresse é um pouco menor, mas quando você sai para o grande mundo – e eu tenho um dois e - filha de meio ano agora – isso obviamente adiciona uma nova dinâmica à sua vida!”
Toby só tem elogios ao NHS. “Eles têm sido simplesmente fenomenais. Miles é muito bom em cortar as coisas pela raiz imediatamente. Ele sempre age, não diz apenas: 'Bem, veremos como você está daqui a um mês'. Portanto, nunca fica muito fora de controle.
“Minha opinião sobre o NHS é muito, muito elevada. Eles têm sido uma tábua de salvação para mim.”
Toby Moore
A pesquisa foi financiada pela Wellcome e PredictImmune Ltd e apoiada pelo NIHR Cambridge Biomedical Research Centre.
Referência
Noor NM, Lee JC, Bond S, et al. PERFIL: um ensaio clínico multicêntrico, randomizado, aberto e estratificado por biomarcadores de estratégias de tratamento para pacientes com doença de Crohn recém-diagnosticada. Lanceta Gastroenterol Hepatol; 22 de fevereiro de 2024; DOI: 10.1016/S2468-1253(24)00034-7
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