Pesquisadores da Cleveland Clinic descobriram um mecanismo chave usado pelo herpesvírus associado ao sarcoma de Kaposi (KSHV), também conhecido como herpesvírus humano 8 (HHV8), para induzir câncer. A investigação aponta para novas opções de tratamento eficazes para cancros associados ao KSHV, incluindo o sarcoma de Kaposi, o linfoma de efusão primária e a doença multicêntrica de Castleman associada ao HHV8.

“ As nossas descobertas têm implicações significativas: os vírus causam entre 10% a 20% dos cancros em todo o mundo, um número que aumenta constantemente à medida que novas descobertas são feitas . não resolve o problema subjacente do vírus", disse Jun Zhao, Ph.D., do Centro de Pesquisa e Inovação da Cleveland Clinic Florida.

“Compreender como os patógenos transformam uma célula saudável em uma célula cancerosa revela vulnerabilidades exploráveis ??e nos permite fabricar e reaproveitar medicamentos existentes que podem tratar eficazmente doenças malignas associadas a vírus”.

O estudo da Nature Communications , liderado pelo Dr. Zhao, revela que o KSHV manipula duas enzimas humanas chamadas CDK6 e CAD para remodelar a forma como as células humanas produzem novos nucleótidos – os blocos de construção do ADN e do ARN – e processam a glicose. As mudanças na forma como as células infectadas crescem e na forma como o KSHV persiste colocam as células em um risco muito maior de formar tumores e desempenham um papel crucial na causa do câncer.

A equipe mostrou que o vírus ativa uma via específica que conduz o metabolismo e a proliferação celular. A inibição desse processo com medicamentos existentes contra o câncer de mama aprovados pela FDA reduziu a replicação do KSHV, bloqueou a progressão do linfoma e reduziu os tumores existentes em modelos pré-clínicos.

Como outros herpesvírus, o KSHV geralmente não apresenta sintomas inicialmente e permanece no corpo após a infecção primária. O vírus permanece inativo, suprimido pelo sistema imunológico. No entanto, o KSHV pode ser reactivado quando a imunidade está enfraquecida – como em pessoas idosas , pessoas com VIH/SIDA e receptores de transplantes. Nestes grupos de alto risco, o vírus agora activo pode desencadear cancros agressivos.

Os cânceres induzidos por KSHV são de ação rápida, agressivos e difíceis de tratar. Estima-se que 10% das pessoas na América do Norte e no Norte da Europa tenham KSHV, mas este número varia em todo o mundo. Estima-se que mais de 50% dos indivíduos em partes do Norte de África tenham o vírus. Os especialistas estimam que essas taxas sejam mais altas, já que o KSHV muitas vezes não é diagnosticado devido à falta de sintomas. Estas descobertas têm implicações que vão além do KSHV; os pesquisadores podem aplicar o conhecimento sobre o KSHV a outros vírus associados ao câncer que podem usar o mesmo processo para causar câncer.

Dr. Zhao colaborou com Michaela Gack, Ph.D., Diretora Científica do Centro de Pesquisa e Inovação da Flórida, para compreender os processos metabólicos das células e descobrir as vulnerabilidades do vírus.

As células cancerígenas que se replicam rapidamente reprogramam o metabolismo para estimular o crescimento. Entretanto, a maioria dos vírus não consegue produzir energia ou moléculas necessárias por si só, pelo que dependem de células humanas para fazerem o trabalho por eles. A equipe descobriu que o vírus assume o controle da proteína hospedeira CDK6 e CAD, fazendo com que as células infectadas produzam metabólitos extras, o que permite uma replicação mais rápida do vírus e uma proliferação descontrolada das células.

A equipe de pesquisa tratou modelos pré-clínicos com um medicamento bloqueador de CDK6, Palbociclib, um medicamento para câncer de mama aprovado pela FDA, bem como um composto direcionado ao CAD. Eles observaram reduções significativas no tamanho do tumor e aumentos nas taxas de sobrevivência ao câncer: a maioria dos tumores praticamente desapareceu após cerca de um mês de tratamento, e os tumores restantes diminuíram cerca de 80%. A sobrevivência aumentou para 100% para linhas celulares de linfoma selecionadas.

Dr. Zhao e sua equipe estão trabalhando para entender melhor as conexões entre KSHV, via CDK6/CAD e formação de câncer. Com o conhecimento que obtêm, planeiam implementar e refinar as suas combinações experimentais de medicamentos para ensaios clínicos.

"Tanto os vírus como os cancros podem sequestrar o metabolismo celular para a patogénese", disse o Dr. Zhao. "Ao investigar esses mecanismos de religação metabólica, pretendemos encontrar o calcanhar de Aquiles dos vírus causadores de câncer e dos cânceres não virais. Estou animado para ver o que o futuro deste trabalho reserva."