As doenças pulmonares são uma das principais causas de morbidade e mortalidade em todo o mundo. Para muitas doenças pulmonares progressivas, como a fibrose pulmonar idiopática (FPI), uma questão fundamental é o baixo fornecimento de novas células estaminais para reparar e reverter os danos. Estas células são responsáveis pela regeneração e aumento do crescimento de tecidos saudáveis – sem elas, a função pulmonar diminui e uma série de doenças graves podem ocorrer.

Mas uma equipa de cientistas da Scripps Research e do seu braço de descoberta de medicamentos, o Instituto Calibr-Skaggs de Medicamentos Inovadores, desenvolveu agora uma pequena molécula semelhante a um medicamento, direcionada para o pulmão, para estimular o crescimento de células estaminais pulmonares. Estas novas descobertas, publicadas no Proceedings of the National Academy of Sciences, fornecem uma prova biológica de conceito para ativar uma das vias regenerativas do corpo e restaurar o tecido pulmonar danificado.

Esta abordagem poderá transformar o tratamento de doenças pulmonares graves, nomeadamente porque o CMR316 – terapia semelhante da Calibr-Skaggs para o tratamento da FPI – está prestes a entrar num ensaio clínico de fase 1 neste verão.

"Minha abordagem em relação à medicina regenerativa tem sido descobrir como promover o reparo regenerativo e proliferativo de órgãos usando moléculas semelhantes a drogas que atuam em populações de células-tronco endógenas", diz o coautor sênior Michael J. Bollong, Ph.D., professor associado e a cadeira Roon dotada de início de carreira para pesquisa cardiovascular no Departamento de Química da Scripps Research. “Escolhemos o pulmão porque a população de células-tronco das vias aéreas inferiores não se regenera tão eficazmente quanto envelhecemos”.

Isso significa que é secretado mais tecido cicatricial, o que pode levar à FPI – uma doença que afeta até 20 em cada 100.000 pessoas em todo o mundo, de acordo com a Biblioteca Nacional de Medicina. No entanto, atualmente não existem opções de tratamento disponíveis que regenerem o tecido pulmonar danificado.

"A maioria dos medicamentos atua retardando a progressão da doença – a nossa abordagem é produzir medicamentos que controlem o destino celular para parar ou reverter o processo da doença", diz Peter G. Schultz, Ph.D., coautor sénior e Presidente e CEO da Pesquisa Scripps.

Para ver se os mecanismos existentes de medicamentos poderiam aumentar o crescimento de células-tronco pulmonares, a equipe recorreu ao ReFRAME, uma biblioteca de reaproveitamento de medicamentos construída pela Calibr-Skaggs. O ReFRAME permite que os pesquisadores classifiquem rapidamente milhares de medicamentos existentes aprovados pela FDA e determinem se eles poderiam tratar outras doenças importantes. Esta abordagem é particularmente útil para sistemas celulares que não são facilmente receptivos a campanhas de triagem em larga escala.

“O ReFRAME permitiu-nos compreender imediatamente qual era o alvo, começar a compreender como essa biologia fazia sentido no contexto do pulmão e testar o conceito diretamente in vivo”, diz Bollong.

Usando o ReFRAME, a equipe – que também inclui os pesquisadores Scripps Research e Calibr-Skaggs Sida Shao, Nan Zhang, Sean B. Joseph, Arnab K. Chatterjee e Jeffrey Jian Chen – determinou que uma classe de medicamentos conhecida como inibidores de DPP4 poderia potencialmente ajudar a ativar a produção de células-tronco das vias aéreas inferiores, chamadas células epiteliais alveolares tipo 2 (AEC2).

Embora os inibidores da DPP4 sejam frequentemente utilizados como medicamentos para a diabetes tipo 2 para controlar o açúcar no sangue, os investigadores descobriram que os inibidores promoveram a produção de AEC2 em ratos com pulmões danificados. No entanto, a dose necessária ao utilizar os inibidores existentes para a reparação pulmonar seria demasiado elevada e insegura para os seres humanos, o que significa que não seria possível redirecionar diretamente os inibidores aprovados para uso clínico, especialmente quando utilizados em combinação com outros medicamentos antifibróticos.

“Para reparar eficazmente os pulmões, a dosagem seria cerca de 50 a 100 vezes maior, por isso precisávamos de fabricar um medicamento que inibisse a DPP4 apenas nos pulmões”, explica Bollong. “É por isso que optamos por uma abordagem direcionada e retida nos pulmões”.

Bollong e sua equipe desenvolveram o NZ-97, um inibidor da DPP4 que persiste nos pulmões e promove o crescimento do AEC2 em camundongos com danos pulmonares. Embora o NZ-97 seja um protótipo de medicamento, é quimicamente semelhante ao CMR316, o medicamento da Calibr-Skagg que entrará em um ensaio clínico de fase 1 em alguns meses.

Ao contrário dos inibidores DPP4 preexistentes, o CMR316 será administrado uma vez por semana através de um nebulizador – uma máquina que gera uma névoa medicinal para inalar – para que seja entregue diretamente aos pulmões. A equipe de pesquisa também modificou quimicamente esses agentes para permanecerem nos pulmões por longos períodos, de modo que a droga iniba seletivamente a DPP4 apenas neste órgão.

“O que isso nos permitiu fazer foi ter um medicamento que poderia ser administrado em doses muito baixas”, diz Bollong. Na verdade, a dose projetada para humanos é a inalação de 1 mg a 2 mg durante alguns minutos, uma vez por semana. “As pessoas fabricam inibidores da DPP4 há mais de 20 anos, então poderíamos aproveitar essa matéria química conhecida para fazer uma versão muito boa da droga que seja eficaz, retida nos pulmões e segura”.

Bollong, Schultz e o restante da equipe de pesquisa estão esperançosos de que o CMR316 também será capaz de ajudar nos danos pulmonares causados por uma série de outras doenças pulmonares, incluindo gripe, COVID-19 e doença pulmonar obstrutiva crônica , a terceira principal causa de morte. em todo o mundo, de acordo com a Organização Mundial da Saúde.

“A FPI faz mais sentido como a primeira doença a investigar porque é impulsionada por uma deficiência nesta população de células estaminais”, explica Bollong, acrescentando que o NZ-97 mostrou eficácia generalizável numa vasta gama de modelos de danos pulmonares. “O que também mostramos neste artigo é que extraímos células estaminais de doadores de pacientes com FPI e reabastecemos a sua capacidade de crescer num formato ex vivo”. É por isso que o NZ-97 é um componente chave para mostrar como o CMR316 funciona do ponto de vista farmacológico.

Com o CMR316 pronto para entrar na clínica em breve, a equipe de pesquisa também está avançando em compostos com novos mecanismos que ajudam as células do coração a se regenerar e reparar danos causados pela insuficiência cardíaca, bem como usar medicamentos de pequenas moléculas para reabastecer células em órgãos que vão desde a córnea até o coração. rim para o cólon.

Além de Bollong e Schultz, os autores do estudo são Sida Shao, Nan Zhang, Gregory P. Specht, Shaochen You, Lirui Song, Qiangwei Fu, David Huang, Hengyao You, Alain Domissy, Shuangwei Li, Van Nguyen-Tran, Sean B. Joseph, Arnab K. Chatterjee e Jeffrey Jian Chen da Scripps Research; e Jian Shu, da Universidade de Harvard.