Doenças metabólicas como a obesidade podem aumentar o risco de desenvolver câncer de fígado, mostraram pesquisas. Mas não está claro como uma doença predispõe a outra. Num novo estudo, os investigadores de Yale descobriram um papel fundamental desempenhado por uma molécula chamada proteína 5 de ligação aos ácidos gordos (FABP5) e descobriram que a sua inibição bloqueava a progressão do tumor em muitos casos.

A molécula, disseram os pesquisadores, poderá ser um alvo para o tratamento do câncer no futuro.

As descobertas foram publicadas em 25 de abril na Nature Metabolism.

O carcinoma hepatocelular é um tipo de câncer responsável por 90% dos tumores hepáticos e é a segunda principal causa de mortes relacionadas ao câncer em todo o mundo.

“O carcinoma hepatocelular relacionado à obesidade também está aumentando nos Estados Unidos à medida que aumentam as taxas de doenças metabólicas”, disse Carlos Fernández-Hernando , professor de Medicina Comparada Anthony N. Brady e professor de patologia na Escola de Medicina de Yale (YSM). e autor sênior do estudo.

A obesidade pode levar à doença hepática gordurosa não alcoólica, na qual o excesso de gordura se acumula no fígado. Em algumas pessoas, esta doença transita para um quadro mais inflamatório denominado esteato-hepatite não alcoólica, explicou Fernández-Hernando, e isto pode levar ao cancro do fígado.

Para estudar o que pode estar impulsionando essa transição da doença, os pesquisadores alimentaram os ratos com uma dieta específica que induz o acúmulo de gordura no fígado. Estudos anteriores mostraram que esta dieta ao longo do tempo induz doença hepática gordurosa não alcoólica, seguida de esteatohepatite não alcoólica e, em seguida, carcinoma hepatocelular em camundongos, imitando a transição da doença em humanos.

Enquanto os ratos faziam esta dieta, os pesquisadores procuraram quaisquer alterações na expressão genética em várias células do fígado.

“Uma coisa que nos chamou a atenção foi que essa molécula FABP5 estava altamente elevada nas células tumorais do fígado”, disse Jonathan Sun, Ph.D. estudante do laboratório de Fernández-Hernando e autor principal do estudo. “Também observamos que ele foi expresso em células do sistema imunológico chamadas macrófagos, localizadas nos tumores”.

Dependendo do contexto e do tipo de célula, o FABP5 pode desempenhar diferentes funções, mas, em última análise, é uma molécula que se liga aos ácidos graxos e os movimenta pela célula. Apoiando a sua potencial relevância em humanos, utilizando dados do Atlas do Genoma do Cancro – uma coleção de mais de 20.000 amostras de cancro humano – os investigadores descobriram que a FABP5 estava sobre-expressa em células de carcinoma hepatocelular humano e os pacientes com elevada expressão de FABP5 tinham uma concentração de cinco células significativamente mais baixa. taxa de sobrevivência de um ano do que pacientes com baixa expressão de FABP5.

“ Juntas, essas descobertas nos disseram que a inibição da FABP5 pode ser um bom alvo para o tratamento da progressão do tumor”, disse Yajaira Suárez , professor de medicina comparativa Anthony N. Brady e professor de patologia no YSM e coautor sênior do estudo.

Depois de tratar um subconjunto de ratos com uma molécula que inibe a FABP5, os investigadores descobriram que esta bloqueava a progressão do tumor. Enquanto 50% dos ratos não tratados com inibidor desenvolveram tumores hepáticos, apenas 25% dos ratos tratados com o inibidor o fizeram. Os tumores que desenvolveram também eram em menor número e menores do que os dos seus homólogos não tratados. Estas descobertas foram ainda substanciadas em ratinhos geneticamente deficientes em FABP5, que eram significativamente resistentes ao carcinoma hepatocelular causado pela obesidade.

Os investigadores encontraram duas explicações potenciais para a razão pela qual a inibição da FABP5 teve este efeito nos tumores: a inibição da FABP5 tornou as células tumorais mais susceptíveis a uma morte celular chamada ferroptose e alterou o microambiente tumoral.

“ A inibição da FABP5 fez com que os macrófagos mudassem para um estado mais pró-inflamatório que os levou a ativar outras células do sistema imunológico”, disse Sun. “Ele reconfigurou o microambiente para ser mais agressivo contra as células cancerígenas.”

As descobertas são promissoras quando se trata de potenciais tratamentos para o cancro do fígado em humanos, disse Fernández-Hernando, que também é membro do Yale Cancer Center e diretor do Programa de Biologia Vascular e Terapêutica do YSM. No futuro, ele e seu laboratório pretendem compreender melhor a ligação entre FABP5 e ferroptose em nível molecular e testar como a inibição da FABP5 pode afetar outros tipos de câncer e doenças como doenças cardiovasculares.

Os colaboradores do estudo incluem o laboratório de Rachel Perry no YSM, os laboratórios de Iwao Ojima e Martin Kaczocha na Stony Brook University e membros do Liver Center no YSM.