Uma investigação liderada por Weill Cornell Medicine fornece novas evidências de que a maioria dos cancros colorretais começa com a perda de células estaminais intestinais, mesmo antes do aparecimento de alterações genéticas causadoras de cancro. Os resultados, publicados nesta quarta-feira, 29, na Developmental Cell, derrubam a teoria predominante para o início do tumor colorretal e sugerem novas formas de diagnosticar a doença antes que ela tenha a chance de se estabelecer.

“O câncer colorretal é muito, muito heterogêneo, o que tornou difícil por muitos anos classificar esses tumores para informar a terapia”, disse o autor sênior Dr. Jorge Moscat, Homer T. Hirst III Professor de Oncologia em Patologia e Vice-Presidente para Patobiologia Celular e do Câncer no Departamento de Patologia e Medicina Laboratorial da Weill Cornell Medicine. Esta heterogeneidade, as diversas características das células tumorais colorretais em diferentes pacientes e também dentro do mesmo tumor, tornam o tratamento particularmente desafiador.

Os tumores colorretais podem surgir de dois tipos de pólipos pré-cancerígenos: adenomas convencionais e adenomas serrilhados. Acreditava-se que os adenomas convencionais se desenvolvessem a partir de mutações nas células-tronco normais que ficam no fundo das criptas intestinais, estruturas semelhantes a fossas no revestimento do intestino.

Os adenomas serrilhados, por outro lado, estão associados a um tipo diferente de célula-tronco com características fetais que aparece misteriosamente no topo das criptas. Cientistas da área descreveram esses processos aparentemente distintos de formação de tumores como "de baixo para cima" e "de cima para baixo".

“Queríamos determinar como essas duas rotas realmente começam e como progridem, para que possamos entender melhor sua heterogeneidade à medida que o câncer progride”, disse a coautora Dra. Maria Diaz-Meco, Professora Homer T. Hirst de Oncologia em Patologia. no Departamento de Patologia e Medicina Laboratorial da Weill Cornell Medicine e membro do Meyer Cancer Center da Weill Cornell Medicine. Isso é particularmente importante para tumores serrilhados, que os médicos às vezes não percebem devido ao seu formato inicial achatado e que podem se tornar cânceres agressivos mais tarde.

Os coprimeiros autores são o Dr. Hiroto Kinoshita e o Dr. Anxo Martinez-Ordoñez, associados de pós-doutorado no Departamento de Patologia e Medicina Laboratorial da Weill Cornell Medicine.

Os pesquisadores descobriram anteriormente que muitos tumores colorretais humanos de ambas as origens apresentam níveis anormalmente baixos de proteínas chamadas proteína quinase C atípica (aPKC). O novo estudo investigou o que acontece quando os genes aPKC são inativados em modelos animais e em cultura de organoides intestinais.

"Abordamos este projeto com teorias de baixo para cima e de cima para baixo, mas ficamos surpresos ao descobrir que ambos os tipos de tumor mostraram perda de células-tronco intestinais após a inativação dos genes aPKC", disse o Dr. o Centro de Câncer Sandra e Edward Meyer da Weill Cornell Medicine.

As células-tronco características da parte superior dos adenomas serrilhados só surgem depois que as células-tronco normais na parte inferior da cripta morrem, desorganizando a estrutura de toda a cripta. “Portanto, o câncer convencional é de baixo para cima, e o câncer serrilhado também é de baixo para cima”, disse o Dr. Moscat.

As descobertas sugerem um novo modelo unificado para o início do câncer colorretal, onde danos às criptas intestinais causam uma diminuição na expressão da proteína aPKC, seguida pela perda das células-tronco normais na parte inferior da cripta. Sem essas células-tronco, as células da cripta não podem se regenerar.

Para sobreviver, a estrutura pode gerar uma população substituta de células-tronco regenerativas na parte inferior ou mais células-tronco fetais na parte superior. Essas células de substituição podem então levar ao câncer.

"Se pudermos compreender melhor como a expressão da proteína aPKC é regulada, poderemos controlar e prevenir o desenvolvimento de tumores , e também compreender melhor a progressão dos tumores", disse o Dr. Diaz-Meco. A equipe está agora analisando padrões de expressão de aPKC em tumores humanos em diferentes estágios, com a esperança de desenvolver testes moleculares que possam ser usados ??para detectar tumores mais precocemente, classificar tumores em pacientes e desenvolver melhores tratamentos.