Pesquisadores da Aliança Cingapura-MIT para Pesquisa e Tecnologia  (SMART), em colaboração com o MIT, o Centro Médico Irving da Universidade de Columbia e a Universidade Tecnológica de Nanyang em Cingapura (NTU Cingapura), descobriram uma nova ligação entre a capacidade dos parasitas da malária de desenvolver resistência ao antimalárico artemisinina (ART) através de um processo celular denominado transferência de modificação do ácido ribonucleico (tRNA). 

 

Este processo permite que as células respondam rapidamente ao estresse, alterando as moléculas de RNA dentro de uma célula. Como tal, esta descoberta inovadora faz avançar a compreensão de como os parasitas da malária respondem ao stress induzido por medicamentos e desenvolvem resistência, e abre caminho ao desenvolvimento de novos medicamentos para combater a resistência.

 

A malária é uma doença transmitida por mosquitos que afetou 249 milhões de pessoas e causou 608.000 mortes em todo o mundo em 2022. As terapias combinadas baseadas em TARV, que combinam derivados de TARV com um medicamento parceiro, são tratamentos de primeira linha para pacientes com malária não complicada. O composto ART ajuda a reduzir o número de parasitas durante os primeiros três dias de tratamento, enquanto o medicamento parceiro elimina os parasitas restantes. No entanto, o Plasmodium falciparum (P. falciparum), a espécie mais mortal de Plasmodium  que causa a malária nos seres humanos, está a desenvolver uma resistência parcial à TARV que está disseminada em todo o Sudeste Asiático e foi agora detectada em África .

 

Em um artigo intitulado “ A reprogramação de modificação de tRNA contribui para a resistência à artemisinina em Plasmodium falciparum ”, publicado na revista Nature Microbiology , pesquisadores do grupo de pesquisa interdisciplinar Antimicrobial Resistance (AMR) da SMART  documentaram sua descoberta: uma mudança em um único tRNA, uma pequena molécula de RNA que está envolvido na tradução da informação genética do RNA para a proteína, fornece ao parasita da malária a capacidade de superar o estresse medicamentoso. O estudo descreve como a modificação do tRNA pode alterar a resposta do parasita à TARV e ajudá-lo a sobreviver ao estresse induzido pela TARV, alterando seu perfil de expressão proteica, tornando o parasita mais resistente à droga. A resistência parcial à TAR provoca um atraso na erradicação dos parasitas da malária após o tratamento com terapias combinadas baseadas em TAR, tornando estas terapias menos eficazes e suscetíveis ao fracasso do tratamento.

 

“Nossa pesquisa, a primeira desse tipo, mostra como a modificação do tRNA influencia diretamente a resistência do parasita à TARV, destacando o impacto potencial das modificações do RNA tanto na doença quanto na saúde. Embora as modificações do RNA existam há décadas, o seu papel na regulação dos processos celulares é um campo emergente. Nossas descobertas destacam a importância das modificações do RNA para a comunidade de pesquisa e o significado mais amplo das modificações do tRNA na regulação da expressão genética”, diz Peter Dedon, co-investigador principal da SMART AMR, professor Underwood-Prescott de Engenharia Biológica no MIT, e um dos autores do artigo.

 

“A crescente resistência da malária à artemisinina, o actual medicamento antimalárico de última linha, é uma crise global que exige novas estratégias e terapêuticas. Os mecanismos por trás desta resistência são complexos e multifacetados, mas o nosso estudo revela uma ligação crítica. Descobrimos que a capacidade do parasita de sobreviver a uma dose letal de artemisinina está ligada à regulação negativa de uma modificação específica do tRNA. Esta descoberta abre caminho para novas estratégias para combater esta crescente ameaça global”, acrescenta Jennifer L. Small-Saunders, professora assistente de medicina na Divisão de Doenças Infecciosas do CUIMC e primeira autora do artigo.

 

Os investigadores investigaram o papel da epitranscriptômica – o estudo das modificações do ARN dentro de uma célula – na influência da resistência aos medicamentos na malária, aproveitando a tecnologia e técnicas avançadas para análise epitranscriptômica desenvolvidas na SMART. Isto envolve isolar o RNA de interesse, tRNA, e usar espectrometria de massa para identificar as diferentes modificações presentes. Eles isolaram e compararam os parasitas da malária sensíveis e resistentes aos medicamentos, alguns dos quais foram tratados com TARV e outros não tratados como controlo. A análise revelou alterações nas modificações do tRNA de parasitas resistentes a medicamentos, e essas modificações foram ligadas ao aumento ou diminuição da tradução de genes específicos nos parasitas. Descobriu-se que o processo de tradução alterado é o mecanismo subjacente ao aumento observado na resistência aos medicamentos. Esta descoberta também expande a nossa compreensão de como os micróbios e as células cancerígenas exploram a função normal das modificações do ARN para impedir os efeitos tóxicos dos medicamentos e outras terapêuticas.

 

“Na SMART AMR, estamos na vanguarda da exploração da epitranscriptômica em doenças infecciosas e na resistência antimicrobiana. A epitranscriptômica é um campo emergente na investigação da malária e desempenha um papel crucial na forma como os parasitas da malária se desenvolvem e respondem ao stress. Esta descoberta revela como os parasitas resistentes aos medicamentos exploram mecanismos epitranscriptômicos de resposta ao stress para a sobrevivência, o que é particularmente importante para a compreensão da biologia do parasita”, afirma Peter Preiser, co-investigador principal da SMART AMR, professor de genética molecular e biologia celular na NTU Singapura, e outro autor do artigo.

 

A pesquisa estabelece as bases para o desenvolvimento de melhores ferramentas para estudar as modificações do RNA e seu papel na resistência, ao mesmo tempo que abre novos caminhos para o desenvolvimento de medicamentos. As enzimas modificadoras de RNA, especialmente aquelas ligadas à resistência, são atualmente pouco estudadas e são alvos atraentes para o desenvolvimento de medicamentos e terapias novos e mais eficazes. Ao impedir a capacidade do parasita de manipular estas modificações, pode-se evitar o surgimento de resistência aos medicamentos. Os pesquisadores da SMART AMR estão buscando ativamente a descoberta e o desenvolvimento de pequenas moléculas e terapêuticas biológicas que visam modificações de RNA em vírus, bactérias, parasitas e câncer.

 

A pesquisa é realizada pela SMART e apoiada pela National Research Foundation Singapore no âmbito do programa Campus for Research Excellence And Technological Enterprise.