A razão pela qual o tratamento direcionado para o cancro do pulmão de células não pequenas não funciona para alguns pacientes, especialmente aqueles que nunca fumaram, foi descoberta por investigadores da UCL, do Instituto Francis Crick e da AstraZeneca.

O estudo, publicado na Nature Communications , mostra que as células cancerígenas do pulmão com duas mutações genéticas específicas têm maior probabilidade de duplicar o seu genoma, o que as ajuda a resistir ao tratamento e a desenvolver resistência ao mesmo.

No Reino Unido, o cancro do pulmão é o terceiro tipo de cancro mais comum e a principal causa de morte por cancro. Cerca de 85% dos pacientes com câncer de pulmão têm câncer de pulmão de células não pequenas (CPNPC), e este é o tipo mais comum encontrado em pacientes que nunca fumaram. Considerado separadamente, o câncer de pulmão “nunca fumou” é a quinta causa mais comum de morte por câncer no mundo.

A mutação genética mais comum encontrada no NSCLC está no gene do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR), que permite que as células cancerígenas cresçam mais rapidamente. É encontrada em cerca de 10–15% dos casos de CPNPC no Reino Unido, particularmente em pacientes que nunca fumaram.

As taxas de sobrevivência variam dependendo de quão avançado está o câncer, com apenas cerca de um terço dos pacientes com NSCLC em estágio IV e uma mutação EGFR sobrevivendo por até três anos.

Os tratamentos para o cancro do pulmão que visam esta mutação, conhecidos como inibidores do EGFR, estão disponíveis há mais de 15 anos. No entanto, enquanto alguns pacientes vêem os seus tumores cancerígenos encolherem com inibidores de EGFR, outros pacientes, particularmente aqueles com uma mutação adicional no gene p53 (que desempenha um papel na supressão tumoral ), não respondem e apresentam taxas de sobrevivência muito piores . Mas os cientistas e os médicos até agora não conseguiram explicar porque é que isto acontece.

Para encontrar a resposta, os investigadores reanalisaram os dados dos ensaios do mais recente inibidor do EGFR, o osimertinib, desenvolvido pela AstraZeneca. Eles analisaram os exames iniciais e os primeiros exames de acompanhamento realizados alguns meses após o início do tratamento para pacientes com EGFR apenas ou com mutações de EGFR e p53.

A equipe comparou todos os tumores nos exames, muito mais do que foi medido no ensaio original. Eles descobriram que, para pacientes com apenas mutações no EGFR, todos os tumores diminuíram em resposta ao tratamento. Mas para os pacientes com ambas as mutações, embora alguns tumores tenham diminuído, outros cresceram, fornecendo evidências de rápida resistência aos medicamentos. Este padrão de resposta, quando algumas, mas não todas as áreas de um cancro estão a diminuir em resposta a um tratamento medicamentoso num paciente individual, é conhecido como uma "resposta mista" e é um desafio para os oncologistas que cuidam de pacientes com cancro.

Para investigar por que alguns tumores nestes pacientes podem ser mais propensos à resistência aos medicamentos, a equipe estudou então um modelo de camundongo com a mutação EGFR e p53. Eles descobriram que dentro dos tumores resistentes nesses camundongos, muito mais células cancerígenas tinham duplicado o seu genoma, dando-lhes cópias extras de todos os seus cromossomos.

Os pesquisadores então trataram células de câncer de pulmão em laboratório, algumas com apenas uma mutação do EGFR e outras com ambas as mutações, com um inibidor do EGFR. Eles descobriram que, cinco semanas após a exposição ao medicamento, uma porcentagem significativamente maior de células com mutação dupla e genomas duplos se multiplicaram em novas células resistentes ao medicamento.

O professor Charles Swanton, do UCL Cancer Institute e do Francis Crick Institute, disse: "Mostramos por que ter uma mutação p53 está associado a uma pior sobrevida em pacientes com câncer de pulmão relacionado a não fumantes, que é a combinação de mutações EGFR e p53 permitindo a duplicação do genoma. Isto aumenta o risco de células resistentes aos medicamentos se desenvolverem através da instabilidade cromossômica”.

Pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas já são testados para mutações de EGFR e p53, mas atualmente não existe um teste padrão para detectar a presença de duplicação do genoma completo. Os pesquisadores já buscam desenvolver um teste diagnóstico para uso clínico.

Crispin Hiley, do UCL Cancer Institute e consultor oncologista clínico da UCLH, disse: “Assim que pudermos identificar pacientes com mutações de EGFR e p53 cujos tumores apresentam duplicação do genoma completo, poderemos então tratar esses pacientes de uma forma mais seletiva. Isto pode significar um acompanhamento mais intensivo, radioterapia ou ablação precoce para atingir tumores resistentes, ou uso precoce de combinações de inibidores de EGFR, como o osimertinib, com outros medicamentos, incluindo quimioterapia”.