Os distúrbios neurogenéticos, como a neurofibromatose tipo 1 (NF1), são doenças causadas por um defeito em um ou mais genes, que às vezes pode resultar em deficiências cognitivas e motoras. Uma melhor compreensão da base neural destes distúrbios e como eles afetam as habilidades motoras e cognitivas poderia contribuir para o desenvolvimento de novas estratégias de tratamento.

Pesquisadores da Universidade de Stanford e da Escola de Medicina da Universidade de Washington realizaram recentemente um estudo em ratos com o objetivo de investigar o impacto das mutações do gene Nf1, que causam o distúrbio neurogenético NF1, na plasticidade oligodendroglial, um processo cerebral adaptativo conhecido por contribuir para as funções cognitivas e motoras.

As suas descobertas , publicadas na Nature Neuroscience , fornecem fortes evidências de que as mutações Nf1 atrasam o desenvolvimento da oligodendroglia, um tipo de células gliais que suportam o funcionamento do sistema nervoso central, causando perturbações na aprendizagem motora.

"Este estudo começou há quase uma década, quando o conceito de que um tipo de célula glial chamado oligodendrócito que forma a mielina - a substância gordurosa que isola os axônios e regula a velocidade de condução do sinal neural - pode exibir atividade neuronal mediada (dependente da experiência) a plasticidade foi recentemente apreciada", disseram Yuan Pan, David H. Gutmann e Michelle Monje-Deisseroth, coautores do artigo, ao Medical Xpress.

"Naquela época, estudos de vários grupos, incluindo o do Dr. Monje, demonstraram que as células precursoras oligodendrogliais (OPCs) respondem ao disparo (atividade) neuronal e esse processo apoia a geração de novos oligodendrócitos e mudanças adaptativas na mielinização."

Descobriu-se que a plasticidade oligodendroglial apoia o funcionamento saudável do cérebro, contribuindo para a aprendizagem, bem como para a atenção e a memória. Os laboratórios Gutmann e Monje da Universidade de Stanford e de Washington investigam há algum tempo os processos neurais subjacentes à síndrome neurogenética NF1, como parte de uma colaboração de pesquisa de longa data.

“NF1 é uma síndrome neurogenética causada por mutações no gene Nf1”, disseram Pan, Gutmann e Monje. “Crianças e adultos com NF1 são propensos a dificuldades de aprendizagem e tumores gliais (gliomas).

"Nossas descobertas sobre o papel desse tipo de neuroplasticidade na função cerebral saudável levantaram a questão se a plasticidade oligodendroglial pode ser prejudicada na NF1, uma condição na qual as crianças frequentemente apresentam déficits em funções neurológicas, como aprendizado motor, que dependem da plasticidade oligodendroglial."

Como parte de seu estudo recente, Gutmann, Monje e seus colegas procuraram determinar se e como as mutações Nf1 desregulavam a plasticidade oligodendroglial. Para fazer isso, eles analisaram uma coleção diversificada de novas cepas de camundongos geneticamente modificadas, incluindo algumas com mutações Nf1 apenas em células precursoras de oligodendrócitos (OPCs) e outras abrigando mutações no gene Nf1 da linha germinativa derivadas de pacientes.

"Usamos optogenética e o teste da roda complexa (experiência de aprendizagem motora) para modular a atividade neuronal e, então, medimos as respostas oligodendrogliais à atividade neuronal", explicaram Pan, Gutmann e Monje. "Também usamos o teste da roda complexa para examinar a aprendizagem motora em camundongos mutantes Nf1 e abordagens celulares/moleculares para entender os mecanismos subjacentes."

Os pesquisadores descobriram que a mutação Nf1 prejudicou a capacidade de OPCs individuais de se diferenciarem em oligodendrócitos maduros e mielinizantes. Esta observação poderia fornecer informações interessantes sobre os fundamentos dos distúrbios motores observados em crianças com NF1.

Primeiro, Pan, Gutmann, Monje e seus colegas descobriram que o déficit na diferenciação de OPC observado em camundongos com mutações Nf1 resultou no desenvolvimento tardio de oligodendroglia. Notavelmente, esse padrão é consistente com o observado nos cérebros de crianças com NF1, que apresentaram desenvolvimento tardio de mielina.

"A perda observada de plasticidade oligodendroglial e os déficits de aprendizagem motora relacionados ajudam a explicar por que as crianças com NF1 frequentemente apresentam dificuldades de aprendizagem", disseram Pan, Gutmann e Monje. “Outra observação surpreendente e importante é que camundongos mutantes Nf1 heterozigotos exibem hiperdensidades focais aleatórias de OPC, que lembram as hiperintensidades T2 (agora chamadas de áreas focais de intensidade de sinal; FASI) detectadas em crianças com NF1.

“Descobrimos que a localização e o tamanho dessas hiperdensidades do OPC estão correlacionados com o desempenho na aprendizagem motora ”.

Os experimentos dos pesquisadores também demonstraram que algumas, mas não todas, mutações da linha germinativa Nf1 derivadas de pacientes com NF1 podem causar hiperdensidades focais de OPC no cérebro. Estas hiperdensidades refletem a ativação de uma via de sinalização pouco estudada que poderia ser potencialmente alvo de tratamentos futuros.

“Nossas descobertas fornecem uma nova compreensão dos contribuintes (plasticidade oligodendroglial) para problemas neurológicos vivenciados por indivíduos com NF1 e sugerem oportunidades interessantes para novas estratégias de tratamento”, acrescentaram Pan, Gutmann e Monje.

“Nossos próximos estudos terão como objetivo entender como podemos resgatar a disfunção oligodendroglial na NF1, visando os candidatos identificados neste trabalho”.