Pesquisadores de Yale descobriram uma maneira de tornar um tipo de glóbulo branco conhecido como células assassinas naturais — que matam células infectadas, danificadas ou malignas no corpo — mais eficaz contra o câncer. A abordagem, eles dizem, pode permitir novos tratamentos para tumores sólidos no futuro.

As descobertas foram publicadas em 25 de junho na Nature Biotechnology.

A terapia com células CAR-T é um tratamento aprovado pela Food and Drug Administration dos EUA em 2017 que aumenta a capacidade de matar o câncer das células imunes chamadas células T. Para a terapia, as células T são retiradas do sangue do paciente, geneticamente modificadas para reconhecer melhor as células cancerígenas e devolvidas ao paciente.

Embora essa terapia tenha sido eficaz no tratamento de câncer no sangue e ofereça outra opção para pacientes que tiveram pouco sucesso com outros tratamentos, ela tem desvantagens.

“ Pode ser muito tóxico”, disse Sidi Chen , professor associado de genética na Escola de Medicina de Yale e autor sênior do novo estudo. “Muitos pacientes apresentam efeitos colaterais graves do CAR-T, como síndrome de liberação de citocina, que pode deixá-los muito doentes ou até mesmo matá-los.”

A terapia com células CAR-T também é específica para cada paciente, pois é necessário usar as próprias células T do paciente.

Mas um novo tratamento conhecido como terapia CAR-NK, que usa células assassinas naturais em vez de células T, está agora passando por testes clínicos e aborda algumas das deficiências da terapia com células CAR-T. É similarmente eficaz, muito mais seguro e pode ser feito com células assassinas naturais de doadores, o que significa que pode ser "pronto para uso" e usado em muitos pacientes em vez de ser feito especificamente para cada indivíduo.

“ Mas a limitação é que as células CAR-NK não conseguem entrar eficientemente em tumores sólidos, como tumores de mama ou colorretais”, disse Chen, que também é membro do Yale Systems Biology Institute no Yale West Campus e do Yale Cancer Center. “Elas não são eficazes contra eles.”

Pontos de verificação celulares são genes que impedem que uma célula se torne excessivamente ativa. Eles são essencialmente os freios da célula, disse Chen. Para o novo estudo, os pesquisadores, liderados por Lei Peng, um bolsista de pós-doutorado no laboratório de Chen e primeiro autor do estudo, partiram para encontrar pontos de verificação de células assassinas naturais que pudessem ser alvos para aumentar a atividade das células em tumores. Em outras palavras, eles queriam encontrar os freios e desligá-los para ver se isso poderia ajudar as células a se infiltrarem em tumores sólidos.

Eles fizeram isso eliminando — ou desativando — milhares de genes em células assassinas naturais, colocando essas células mutantes em camundongos com quatro tipos diferentes de tumores (melanoma, câncer de mama, glioblastoma e câncer de pâncreas) e identificando quais mutantes foram capazes de se infiltrar e acumular nos tumores. Vários mutantes foram capazes de fazer isso, o que revelou uma série de pontos de verificação que podem servir como alvos para melhorar a terapia CAR-NK.

Após uma série de experimentos e análises, incluindo triagem genética e perfil de célula única, os pesquisadores conseguiram se concentrar em um ponto de verificação em particular, um gene chamado CALHM2 . Eles então eliminaram CALHM2 em células assassinas naturais e observaram como as células se comportavam no ambiente do tumor.

“ Descobrimos que a eliminação de CALHM2 tornou as células assassinas naturais mais potentes em termos de matar o câncer, mais eficientes em termos de infiltração do tumor e mais eficientes na produção de citocinas antitumorais, proteínas que são essenciais para a sinalização celular do sistema imunológico”, disse Chen. “E isso foi verdade em vários tipos de câncer.”

Os pesquisadores descobriram que a eliminação do CALHM2 também tornou a terapia CAR-NK eficaz contra tumores colorretais em modelos animais de câncer.

“ Quando introduzimos a terapia típica CAR-NK em um tumor colorretal, ela não fez nada”, disse Chen. “Mas quando fizemos a terapia com células sem CALHM2 , de repente ela funcionou milagrosamente. Ela mostrou que CALHM2 é um ponto de verificação direcionável.”

Os pesquisadores também reintroduziram CALHM2 em células nas quais ele havia sido eliminado, o que reduziu a atividade anticâncer das células. E quanto mais do gene era introduzido, mais atividade era suprimida. Essa abordagem oposta poderia ser um modelo para tratar autoimunidade, disse Chen, reduzindo a atividade de células hiperativas prejudiciais.

No futuro, Chen e seu laboratório estão trabalhando para esclarecer por que o CALHM2 tem o efeito que tem e estão tomando medidas para um ensaio clínico da terapia.

“ Também queremos estender a aplicabilidade dessa abordagem a ainda mais modelos de doenças”, disse Chen.

Paul Renauer, um bolsista de pós-doutorado no Yale Cancer Center, é coprimeiro autor do estudo. Chen e o antigo membro do laboratório Lupeng Ye são autores correspondentes.

A pesquisa foi financiada principalmente pelos Institutos Nacionais de Saúde e pelo Departamento de Defesa dos EUA.