Cientistas do Instituto Karolinska, na Suécia, e do Imperial College de Londres mostraram pela primeira vez quais aspectos do nosso sistema imunológico são regulados pelos hormônios sexuais e os impactos que isso tem no risco de doenças e nos resultados de saúde em homens e mulheres.

Está bem estabelecido que doenças podem afetar homens e mulheres de forma diferente, devido a diferenças sutis em nossos sistemas imunológicos. Por exemplo, a condição imunológica lúpus eritematoso sistêmico (LES) tem nove vezes mais probabilidade de afetar mulheres, ou com a COVID-19, sabe-se que os homens têm um risco maior de infecções agudas pela primeira vez, enquanto as mulheres têm um risco maior de COVID longa.

Mas tem se mostrado difícil destrinchar a influência direta da nossa genética, hormônios e comportamento em nosso sistema imunológico; quais elementos são afetados; e como isso influencia o risco de doenças subsequentes.

Agora, em um estudo clínico envolvendo 23 homens transgênero que estão recebendo terapia hormonal, os pesquisadores conseguiram desvendar quais elementos do sistema imunológico são regulados dinamicamente pelos hormônios sexuais, a partir de elementos atribuídos pela nossa genética.

As descobertas revelam como o aumento da testosterona e a redução dos níveis de estrogênio alteram o equilíbrio entre dois sistemas cruciais de sinalização imunológica que têm implicações diretas na forma como o sistema imunológico responde a infecções e doenças: o interferon antiviral tipo 1 (IFN-1) e os sinais pró-inflamatórios, como o fator de necrose tumoral alfa (TNF-?).

De acordo com os pesquisadores, as descobertas – publicadas hoje na revista Nature – ajudam a explicar, pela primeira vez, os mecanismos que sustentam as diferenças no risco de infecções, doenças autoimunes e cânceres entre homens e mulheres, mas também podem abrir caminhos potenciais para novos tratamentos mais direcionados.

Eles acrescentam que o trabalho também destaca a importância de garantir acompanhamentos clínicos de longo prazo para indivíduos trans em terapia hormonal e os impactos de longo prazo que o tratamento pode ter em seu sistema imunológico e risco de doenças.

O professor Petter Brodin , Garfield Weston Chair e professor de imunologia pediátrica no Imperial College London, que liderou o trabalho enquanto estava baseado no Karolinska Institutet, disse: "Essas descobertas têm implicações para todos nós. Pela primeira vez, conseguimos identificar quais partes do sistema imunológico de uma pessoa são diretamente reguladas por hormônios sexuais em vez de diferenças genéticas de sexo.

"Isso pode ter um impacto significativo não apenas em nossa compreensão de como diferentes doenças afetam homens e mulheres de forma diferente, mas também no desenvolvimento de novos tratamentos que podem ajudar em tudo, desde doenças imunológicas até câncer."

No estudo mais recente, pesquisadores clínicos do Karolinska Institutet recrutaram 23 homens transgênero, que foram registrados como "mulheres" ao nascer e estavam passando por tratamento com testosterona. A equipe coletou amostras de sangue dos pacientes antes do tratamento e, depois, três meses e um ano de tratamento com testosterona, analisando diferenças nas células imunológicas e proteínas no sangue.

A análise revelou vários elementos-chave do sistema imunológico que mudaram após o tratamento, incluindo vias para respostas inflamatórias a infecções e doenças. Entre elas estavam TNF- e IFN-1, que desempenham papéis críticos na inflamação, reconhecendo invasores microbianos e modulando respostas imunológicas a danos, doenças e ameaças.

Para testar se as mudanças observadas eram diretamente devidas ao aumento da testosterona ou indiretamente à redução do estrogênio, a equipe analisou o sangue de 11 doadoras. As amostras foram tratadas com bloqueadores de receptores para mostrar que o efeito era diretamente devido à sinalização da testosterona, em vez da perda da sinalização do estradiol.

De acordo com os pesquisadores, as descobertas são importantes para entender as consequências imunológicas diretas da terapia hormonal em pessoas trans. Eles acrescentam que as mudanças nos elementos reguladores imunológicos vistos com a terapia hormonal também podem explicar por que homens e mulheres respondem de forma diferente às infecções, e por que os homens são mais propensos a experimentar 'tempestades de citocinas' e maior risco de mortalidade do que as mulheres com COVID-19 e outras infecções graves.

O professor Brodin agora continua o trabalho no Medical Research Council Laboratory for Medical Science (MRC LMS), sediado no Imperial's Hammersmith Campus. Estudos futuros verão amostras de sangue analisadas para descobrir quais elementos e caminhos do sistema imunológico podem ser alvos de terapias.

O professor Brodin acrescentou: “Somos extremamente gratos às pessoas que contribuíram para este estudo. Indivíduos trans são um grupo extremamente sub-representado e mal atendido na medicina. Além dos insights imunológicos inestimáveis que descobrimos aqui, o envolvimento deste pequeno grupo de pessoas nos permitirá obter insights mais profundos que podem ajudar a saúde a longo prazo de pessoas trans ao redor do mundo.”

A pesquisa foi financiada pela Fundação Knut e Alice Wallenberg, pela Sociedade Sueca de Pesquisa Médica, pelo Conselho Sueco de Pesquisa, pelo Instituto Karolinska e pelo Conselho Europeu de Pesquisa (ERC).

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