Uma colaboração entre quatro grupos do MIT, liderados pelos pesquisadores principais Laura L. Kiessling ,  Jeremiah A. Johnson ,  Alex K. Shalek  e  Darrell J. Irvine, em conjunto com um grupo da Georgia Tech liderado por MG Finn , revelou uma nova estratégia para permitir a mobilização do sistema imunológico contra células cancerígenas. O trabalho, que aparece hoje na ACS Nano , produz exatamente o tipo de imunidade antitumoral necessária para funcionar como uma vacina contra tumores — tanto profilática quanto terapeuticamente.

As células cancerígenas podem parecer muito semelhantes às células humanas das quais são derivadas. Em contraste, vírus, bactérias e fungos carregam carboidratos em suas superfícies que são marcadamente diferentes daqueles dos carboidratos humanos. As células dendríticas — as melhores células apresentadoras de antígenos do sistema imunológico — carregam proteínas em suas superfícies que as ajudam a reconhecer esses carboidratos atípicos e trazer esses antígenos para dentro delas. Os antígenos são então processados em peptídeos menores e apresentados ao sistema imunológico para uma resposta. Curiosamente, algumas dessas proteínas de carboidratos também podem colaborar para direcionar as respostas imunológicas. Este trabalho apresenta uma estratégia para direcionar esses antígenos para as células dendríticas que resulta em uma resposta imunológica mais ativada e mais forte.

A nova estratégia dos pesquisadores envolve os antígenos tumorais com carboidratos estranhos e os coentrega com RNA fita simples para que as células dendríticas possam ser programadas para reconhecer os antígenos tumorais como uma ameaça potencial. Os pesquisadores miraram na lectina (proteína de ligação a carboidratos) DC-SIGN devido à sua capacidade de servir como um ativador da imunidade das células dendríticas. Eles decoraram uma partícula semelhante a um vírus (uma partícula composta de proteínas virais montadas em um pedaço de RNA que não é infeccioso porque seu RNA interno não é do vírus) com derivados de carboidratos de ligação a DC. As partículas semelhantes a vírus resultantes, fantasiadas de glicano, exibem açúcares únicos; portanto, as células dendríticas as reconhecem como algo que precisam atacar.

“Na superfície das células dendríticas, há proteínas de ligação de carboidratos chamadas lectinas que se combinam aos açúcares na superfície de bactérias ou vírus e, quando fazem isso, penetram na membrana”, explica Kiessling, autor sênior do artigo. “Na célula, o DC-SIGN se aglomera ao se ligar ao vírus ou bactéria e isso promove a internalização. Quando uma partícula semelhante a um vírus é internalizada, ela começa a se desintegrar e libera seu RNA.” O receptor toll-like (ligado ao RNA) e o DC-SIGN (ligado à decoração de açúcar) podem sinalizar para ativar a resposta imune.

Uma vez que as células dendríticas tenham soado o alarme de uma invasão estrangeira, uma resposta imune robusta é acionada, que é significativamente mais forte do que a resposta imune que seria esperada com uma vacina típica não direcionada. Quando um antígeno é encontrado pelas células dendríticas, elas enviam sinais para as células T, a próxima célula no sistema imune, para dar respostas diferentes dependendo de quais vias foram ativadas nas células dendríticas.

A atividade de uma vacina potencial desenvolvida em linha com essa nova pesquisa é dupla. Primeiro, o revestimento de glicano da vacina se liga a lectinas, fornecendo um sinal primário. Então, a ligação a receptores do tipo toll provoca uma potente ativação imunológica.

Os grupos de Kiessling, Finn e Johnson identificaram anteriormente um grupo de ligação DC-SIGN sintético que direcionou respostas imunes celulares quando usado para decorar partículas semelhantes a vírus. Mas não estava claro se esse método poderia ser utilizado como uma vacina anticâncer. A colaboração entre pesquisadores nos laboratórios do MIT e da Georgia Tech demonstrou que, de fato, poderia.

Valerie Lensch, uma estudante de doutorado em química do Programa de Polímeros e Matéria Mole do MIT e membro dos laboratórios Kiessling e Johnson, pegou a estratégia preexistente e a testou como uma vacina anticâncer, aprendendo muito sobre imunologia para fazer isso.

“Desenvolvemos uma plataforma de vacina modular projetada para impulsionar respostas imunes celulares específicas de antígeno”, diz Lensch. “Esta plataforma não é apenas essencial na luta contra o câncer, mas também oferece um potencial significativo para combater patógenos intracelulares desafiadores, incluindo parasitas da malária, HIV e  Mycobacterium tuberculosis. Esta tecnologia é promissora para lidar com uma série de doenças em que o desenvolvimento de vacinas tem sido particularmente desafiador.”

Lensch e seus colegas pesquisadores conduziram experimentos in vitro com iterações extensivas dessas partículas semelhantes a vírus fantasiadas de glicano antes de identificar um design que demonstrou potencial para o sucesso. Uma vez que isso foi alcançado, os pesquisadores puderam passar para um modelo in vivo, um marco emocionante para sua pesquisa.

Adele Gabba, pós-doutoranda no Laboratório Kiessling, conduziu os experimentos in vivo com Lensch, e Robert Hincapie, que conduziu seus estudos de doutorado com o professor MG Finn na Georgia Tech, construiu e decorou as partículas semelhantes a vírus com uma série de glicanos que foram enviados a ele pelos pesquisadores do MIT.

“Estamos descobrindo que os carboidratos agem como uma linguagem que as células usam para se comunicar e direcionar o sistema imunológico”, diz Gabba. “É emocionante que tenhamos começado a decodificar essa linguagem e agora possamos aproveitá-la para remodelar as respostas imunológicas.”

“Os princípios de design por trás desta vacina estão enraizados em extensa pesquisa fundamental conduzida por alunos de pós-graduação e pesquisadores de pós-doutorado anteriores ao longo de muitos anos, com foco na otimização do envolvimento da lectina e na compreensão dos papéis das lectinas na imunidade”, diz Lensch. “Foi emocionante testemunhar a tradução desses conceitos em plataformas terapêuticas em várias aplicações.”