Uma equipe internacional de pesquisadores liderada pela Lancaster University fez um avanço promissor no desenvolvimento de medicamentos para tratar a doença de Alzheimer. Pela primeira vez, cientistas desenvolveram um medicamento que funciona em ambos os principais "pontos críticos" promotores de agregação da proteína tau no cérebro — um fator-chave da neurodegeneração.

O medicamento, um inibidor peptídico chamado RI-AG03, foi eficaz na prevenção do acúmulo de proteínas tau em estudos de laboratório e com moscas-das-frutas.

A pesquisa, publicada no Alzheimer's & Dementia , foi liderada pela Universidade de Lancaster em colaboração com a Universidade de Southampton, a Universidade Nottingham Trent, o Instituto Metropolitano de Ciências Médicas de Tóquio e o Centro Médico da Universidade do Texas Southwestern.

A equipe da Universidade de Lancaster incluiu o falecido Professor David Allsop e o falecido Dr. Nigel Fullwood, ambos da Faculdade de Ciências Biomédicas e Biológicas da Universidade de Lancaster.

O artigo descreve como o RI-AG03 foi desenvolvido pela primeira vez pelo Dr. Anthony Aggidis no laboratório do falecido Professor Allsop, usando biologia computacional, onde foi testado em placas de laboratório.

O autor principal, Dr. Aggidis, ex-pesquisador associado de pós-doutorado na Lancaster University e pesquisador visitante na University of Southampton, disse: "Nossa pesquisa representa um passo importante para a criação de tratamentos que podem prevenir a progressão de doenças como o mal de Alzheimer. Ao atingir ambas as áreas principais da proteína tau, essa abordagem única pode ajudar a lidar com o crescente impacto da demência na sociedade, fornecendo uma nova opção muito necessária para tratar essas doenças devastadoras."

As proteínas tau desempenham um papel crucial na manutenção da estrutura e função dos neurônios ( células cerebrais ). Mas na doença de Alzheimer, essas proteínas funcionam mal, aglomerando-se para formar fibrilas longas e retorcidas. À medida que as fibrilas se acumulam, elas criam o que são chamados de emaranhados neurofibrilares — massas de proteínas tau retorcidas que obstruem os neurônios, impedindo-os de obter os nutrientes e sinais de que precisam para sobreviver.

À medida que mais neurônios morrem, a memória, o pensamento e o comportamento ficam cada vez mais prejudicados, levando ao declínio cognitivo observado no Alzheimer.

Existem dois "pontos quentes" específicos da proteína tau onde essa aglomeração tende a acontecer. Enquanto os tratamentos atuais têm como alvo um ou outro desses pontos quentes, o RI-AG03 tem como alvo e bloqueia exclusivamente ambos.

Amritpal Mudher, Professor de Neurociência na Universidade de Southampton, disse: "Existem duas regiões da proteína tau que agem como um zíper para permitir que ela se agregue. Pela primeira vez, temos um medicamento que é eficaz na inibição de ambas as regiões. Esse mecanismo de direcionamento duplo é significativo porque aborda ambos os domínios que estimulam a agregação de tau, potencialmente abrindo caminho para tratamentos mais eficazes para doenças neurodegenerativas como o Alzheimer."

A abordagem baseada em peptídeos também é mais direcionada do que os tratamentos atuais, o que a torna potencialmente mais segura e com menos efeitos colaterais.

Dr. Aggidis disse: "Sabemos que a toxicidade da proteína tau está intimamente ligada à sua capacidade de agregação, então, ao inibir a agregação, esperamos ver efeitos desejáveis. Mas os inibidores de agregação atuais tiveram muitos efeitos colaterais porque podem interferir nas funções de muitas outras proteínas. O RI-AG03 é projetado especificamente contra a proteína tau, o que significa que é menos provável que interaja indesejavelmente com outras proteínas."

Para testar sua eficácia em células dentro de um organismo vivo, pesquisadores da Universidade de Southampton deram o medicamento a moscas-das-frutas que tinham tau patogênica. Esses modelos de moscas-das-frutas da Doença de Alzheimer foram gerados pelo Dr. Shreyasi Chatterjee, que é um Professor Sênior na Nottingham Trent University.

Os pesquisadores descobriram que o medicamento suprimiu a neurodegeneração e prolongou a vida das moscas em cerca de duas semanas — uma extensão significativa considerando a expectativa de vida dos insetos.

Para entender o que estava acontecendo, os cientistas de Southampton analisaram profundamente os cérebros das moscas-das-frutas.

O professor Mudher disse: "Quando não alimentamos as moscas com o inibidor de peptídeo, elas tinham muitas fibrilas patogênicas, que se agrupam para formar um emaranhado. Mas quando as alimentamos com o medicamento, as fibrilas patogênicas diminuíram significativamente em quantidade. Quanto maior a dosagem dada, maior a melhora que vimos na expectativa de vida da mosca da fruta."

Para garantir que isso não fosse exclusivo das moscas-das-frutas, pesquisadores do Centro Médico Southwestern da Universidade do Texas testaram o medicamento em uma célula biossensora — um tipo de linhagem celular humana viva que é projetada para detectar a formação de fibrilas tau patogênicas. Aqui também, eles descobriram que o medicamento penetrou com sucesso nas células e reduziu a agregação de proteínas tau.

A equipe acredita que seu trabalho terá um impacto significativo nos esforços de descoberta de medicamentos no campo de doenças neurodegenerativas e agora planeja testar o RI-AG03 em roedores, antes de prosseguir para os ensaios clínicos.

Dr. Richard Oakley, Diretor Associado de Pesquisa e Inovação da Sociedade, disse: "A demência é a maior assassina do Reino Unido e impõe enormes custos e pressão ao nosso sistema de saúde... Esta pesquisa está dando passos promissores em direção a uma nova terapia única que tem como alvo a tau, uma proteína prejudicial no cérebro de pessoas que vivem com Alzheimer, impedindo que ela se aglomere. Este medicamento tem o potencial de ser mais direcionado do que outros atualmente em estudo e esperamos que resulte em menos efeitos colaterais tóxicos.

"É importante observar que o estudo está em estágios iniciais, então ainda não sabemos se funcionará ou será seguro para humanos, mas é um desenvolvimento empolgante e estamos ansiosos para ver aonde ele nos levará.

"A pesquisa vencerá a demência, mas precisamos torná-la realidade o mais rápido possível por meio de mais financiamento, mais parcerias e mais pessoas participando da pesquisa sobre demência."