Saúde

Cientistas identificam gene como alvo terapaªutico potencial para demaªncia em pessoas com Parkinson
Oitenta por cento das pessoas com Parkinson desenvolvem demaªncia dentro de 20 anos após o diagnóstico, e os pacientes que carregam uma variante especa­fica do gene APOE correm um risco especialmente alto.
Por James Ives, M.Psych. - 06/02/2020

A demaªncia éuma das consequaªncias mais debilitantes da doença de Parkinson, uma condição neurola³gica progressiva caracterizada por tremores, rigidez, movimento lento e equila­brio prejudicado. Oitenta por cento das pessoas com Parkinson desenvolvem demaªncia dentro de 20 anos após o diagnóstico, e os pacientes que carregam uma variante especa­fica do gene APOE correm um risco especialmente alto.


Em uma nova pesquisa, cientistas da Escola de Medicina da Universidade de Washington, em St. Louis, encontraram uma pista para a ligação entre Parkinson, APOE e demaªncia. Eles descobriram que as protea­nas nocivas de Parkinson se espalham mais rapidamente pelo cérebro de camundongos que possuem a variante de alto risco do APOE , e que as habilidades de memória e pensamento se deterioram mais rapidamente nas pessoas com Parkinson que carregam a variante. As descobertas, publicadas em 5 de fevereiro na Science Translational Medicine, podem levar a terapias direcionadas ao APOE para retardar ou prevenir o decla­nio cognitivo em pessoas com Parkinson.

A demaªncia afeta muito as pessoas com Parkinson e seus cuidadores. O desenvolvimento da demaªncia éfrequentemente o que determina se alguém com Parkinson écapaz de permanecer em sua casa ou precisa ir para um lar de idosos ".

Albert (Gus) Davis, MD, PhD, principal autor do estudo

Estima-se que 930.000 pessoas nos EUA moram com Parkinson. Pensa-se que a doença seja causada por grupos ta³xicos de uma protea­na chamada alfa-sinuclea­na que se acumula em uma parte do cérebro dedicada ao movimento. Os aglomerados danificam e podem matar células cerebrais.

Problemas cognitivos tendem a surgir muitos anos após os sintomas motores. Os aglomerados de protea­nas implicados em problemas de movimento também estãoligados a  demaªncia, mas como isso acontece não estãoclaro. Davis e seus colegas - incluindo o autor saªnior David Holtzman, MD, o professor Andrew B. e Gretchen P. Jones e chefe do Departamento de Neurologia - viram uma pista sobre a natureza arriscada do APOE.

Uma variante do APOE conhecida como APOE4 aumenta o risco de doença de Alzheimer de três a cinco vezes. Como o Parkinson, o Alzheimer éuma condição neurodegenerativa causada pela disseminação de grupos de protea­nas ta³xicas no cérebro, embora algumas das protea­nas envolvidas sejam diferentes. O APOE4 aumenta a chance de demaªncia de Alzheimer, em parte porque estimula as protea­nas de Alzheimer a se agruparem em aglomerados que danificam o cérebro. Os pesquisadores suspeitaram que o APOE4 também desencadeia o crescimento de grupos ta³xicos das protea­nas de Parkinson.

Estudando camundongos com uma forma de alfa-sinuclea­na propensa a aglomerações, Davis, Holtzman e colegas modificaram geneticamente os camundongos para transportar variantes humanas de APOE - APOE2, APOE3 ou APOE4 - ou nenhum APOE.

Os investigadores descobriram que APOE4 ratinhos tinham mais agregados sinuclea­na-alfa do que a ApoE3 ou a ApoE2 ratinhos. Outras experiências mostraram que os aglomerados se espalham mais amplamente em camundongos APOE4 . Juntos, os resultados mostraram que o APOE4 estava diretamente envolvido na exacerbação de sinais de doença no cérebro dos ratos.

"O que realmente se destacou éo quanto menos afetados os ratos APOE2 foram do que os outros", disse Davis. "Na verdade, pode ter um efeito protetor, e estamos investigando isso agora. Se acharmos que o APOE2 éprotetor, poderemos usar essas informações para projetar terapias para reduzir o risco de demaªncia".

Para estudar o efeito das variantes da APOE na demaªncia em pessoas com Parkinson, os pesquisadores analisaram dados publicamente disponí­veis de três conjuntos separados de pessoas com Parkinson. Duas das coortes - uma da Iniciativa de Marcadores de Progressão de Parkinson, com 251 pacientes, e a outra do Centro de Distaºrbios do Movimento da Universidade de Washington, com 170 pacientes - foram acompanhadas por vários anos. Em ambas as coortes, as habilidades cognitivas diminua­ram mais rapidamente em pessoas com APOE4 do que naquelas com APOE3 . Pessoas com duas ca³pias de APOE2 são muito raras, mas nenhum dos três pacientes do grupo com duas ca³pias de APOE2 apresentou decla­nio cognitivo durante o período do estudo.

A terceira coorte, do NeuroGenetics Research Consortium, era composta por 1.030 pessoas com Parkinson cujas habilidades cognitivas haviam sido avaliadas apenas uma vez. Os pesquisadores descobriram que pessoas com APOE4 na coorte desenvolveram problemas cognitivos em uma idade mais jovem e tinham danãficits cognitivos mais graves no momento em que foram avaliadas do que pessoas com APOE3 ou APOE2.

"O Parkinson éo mais comum, mas existem outras doenças mais raras que também são causadas pela agregação de alfa-sinuclea­na e também tem opções de tratamento muito limitadas", disse Davis. "Direcionar APOE com terapaªutica pode ser uma maneira de mudar o curso de tais doena§as".

O APOE não afeta o risco geral de desenvolver Parkinson ou a rapidez com que os sintomas do movimento pioram, portanto, uma terapia direcionada ao APOE pode evitar a demaªncia sem fazer nada pelos outros sintomas. Mesmo assim, poderia ser benanãfico, disse Davis.

"Quando as pessoas com Parkinson desenvolvem demaªncia, os custos financeiros e emocionais para eles e suas fama­lias são enormes", disse Davis. "Se pudermos reduzir o risco de demaªncia, podemos melhorar drasticamente a qualidade de vida deles".

 

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