Saúde

Cientistas identificam gene como alvo terapêutico potencial para demência em pessoas com Parkinson
Oitenta por cento das pessoas com Parkinson desenvolvem demência dentro de 20 anos após o diagnóstico, e os pacientes que carregam uma variante específica do gene APOE correm um risco especialmente alto.
Por James Ives, M.Psych. - 06/02/2020

A demência é uma das consequências mais debilitantes da doença de Parkinson, uma condição neurológica progressiva caracterizada por tremores, rigidez, movimento lento e equilíbrio prejudicado. Oitenta por cento das pessoas com Parkinson desenvolvem demência dentro de 20 anos após o diagnóstico, e os pacientes que carregam uma variante específica do gene APOE correm um risco especialmente alto.


Em uma nova pesquisa, cientistas da Escola de Medicina da Universidade de Washington, em St. Louis, encontraram uma pista para a ligação entre Parkinson, APOE e demência. Eles descobriram que as proteínas nocivas de Parkinson se espalham mais rapidamente pelo cérebro de camundongos que possuem a variante de alto risco do APOE , e que as habilidades de memória e pensamento se deterioram mais rapidamente nas pessoas com Parkinson que carregam a variante. As descobertas, publicadas em 5 de fevereiro na Science Translational Medicine, podem levar a terapias direcionadas ao APOE para retardar ou prevenir o declínio cognitivo em pessoas com Parkinson.

A demência afeta muito as pessoas com Parkinson e seus cuidadores. O desenvolvimento da demência é frequentemente o que determina se alguém com Parkinson é capaz de permanecer em sua casa ou precisa ir para um lar de idosos ".

Albert (Gus) Davis, MD, PhD, principal autor do estudo

Estima-se que 930.000 pessoas nos EUA moram com Parkinson. Pensa-se que a doença seja causada por grupos tóxicos de uma proteína chamada alfa-sinucleína que se acumula em uma parte do cérebro dedicada ao movimento. Os aglomerados danificam e podem matar células cerebrais.

Problemas cognitivos tendem a surgir muitos anos após os sintomas motores. Os aglomerados de proteínas implicados em problemas de movimento também estão ligados à demência, mas como isso acontece não está claro. Davis e seus colegas - incluindo o autor sênior David Holtzman, MD, o professor Andrew B. e Gretchen P. Jones e chefe do Departamento de Neurologia - viram uma pista sobre a natureza arriscada do APOE.

Uma variante do APOE conhecida como APOE4 aumenta o risco de doença de Alzheimer de três a cinco vezes. Como o Parkinson, o Alzheimer é uma condição neurodegenerativa causada pela disseminação de grupos de proteínas tóxicas no cérebro, embora algumas das proteínas envolvidas sejam diferentes. O APOE4 aumenta a chance de demência de Alzheimer, em parte porque estimula as proteínas de Alzheimer a se agruparem em aglomerados que danificam o cérebro. Os pesquisadores suspeitaram que o APOE4 também desencadeia o crescimento de grupos tóxicos das proteínas de Parkinson.

Estudando camundongos com uma forma de alfa-sinucleína propensa a aglomerações, Davis, Holtzman e colegas modificaram geneticamente os camundongos para transportar variantes humanas de APOE - APOE2, APOE3 ou APOE4 - ou nenhum APOE.

Os investigadores descobriram que APOE4 ratinhos tinham mais agregados sinucleína-alfa do que a ApoE3 ou a ApoE2 ratinhos. Outras experiências mostraram que os aglomerados se espalham mais amplamente em camundongos APOE4 . Juntos, os resultados mostraram que o APOE4 estava diretamente envolvido na exacerbação de sinais de doença no cérebro dos ratos.

"O que realmente se destacou é o quanto menos afetados os ratos APOE2 foram do que os outros", disse Davis. "Na verdade, pode ter um efeito protetor, e estamos investigando isso agora. Se acharmos que o APOE2 é protetor, poderemos usar essas informações para projetar terapias para reduzir o risco de demência".

Para estudar o efeito das variantes da APOE na demência em pessoas com Parkinson, os pesquisadores analisaram dados publicamente disponíveis de três conjuntos separados de pessoas com Parkinson. Duas das coortes - uma da Iniciativa de Marcadores de Progressão de Parkinson, com 251 pacientes, e a outra do Centro de Distúrbios do Movimento da Universidade de Washington, com 170 pacientes - foram acompanhadas por vários anos. Em ambas as coortes, as habilidades cognitivas diminuíram mais rapidamente em pessoas com APOE4 do que naquelas com APOE3 . Pessoas com duas cópias de APOE2 são muito raras, mas nenhum dos três pacientes do grupo com duas cópias de APOE2 apresentou declínio cognitivo durante o período do estudo.

A terceira coorte, do NeuroGenetics Research Consortium, era composta por 1.030 pessoas com Parkinson cujas habilidades cognitivas haviam sido avaliadas apenas uma vez. Os pesquisadores descobriram que pessoas com APOE4 na coorte desenvolveram problemas cognitivos em uma idade mais jovem e tinham déficits cognitivos mais graves no momento em que foram avaliadas do que pessoas com APOE3 ou APOE2.

"O Parkinson é o mais comum, mas existem outras doenças mais raras que também são causadas pela agregação de alfa-sinucleína e também têm opções de tratamento muito limitadas", disse Davis. "Direcionar APOE com terapêutica pode ser uma maneira de mudar o curso de tais doenças".

O APOE não afeta o risco geral de desenvolver Parkinson ou a rapidez com que os sintomas do movimento pioram, portanto, uma terapia direcionada ao APOE pode evitar a demência sem fazer nada pelos outros sintomas. Mesmo assim, poderia ser benéfico, disse Davis.

"Quando as pessoas com Parkinson desenvolvem demência, os custos financeiros e emocionais para eles e suas famílias são enormes", disse Davis. "Se pudermos reduzir o risco de demência, podemos melhorar drasticamente a qualidade de vida deles".

 

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