Um tumor pulmonar heterogêneo, com diferentes subpopulações de células representadas em vermelho e azul. Após o tratamento com um bloqueio de ponto de verificação, as células T (brancas) atacam algumas populações (azul), mas não outras (vermelhas) — um sinal de que as terapias de bloqueio de ponto de verificação podem ser ineficazes para esse tumor. Uma nova vacina do Spranger Lab pode ajudar os bloqueios de ponto de verificação a atacar todas as populações de células e tratar o tumor de forma eficaz. Créditos: Imagem: Elen Torres/Instituto Koch

As terapias de bloqueio do ponto de controle imunológico (ICB) podem ser muito eficazes contra alguns tipos de câncer, ajudando o sistema imunológico a reconhecer células cancerígenas que estão se disfarçando de células saudáveis. 

As células T são construídas para reconhecer patógenos específicos ou células cancerígenas, que elas identificam a partir de pequenos fragmentos de proteínas presentes em sua superfície. Esses fragmentos são frequentemente chamados de antígenos. Células saudáveis não terão os mesmos pequenos fragmentos ou antígenos em sua superfície e, portanto, serão poupadas do ataque. 

Mesmo com antígenos associados ao câncer espalhados em suas superfícies, as células tumorais ainda podem escapar do ataque apresentando uma proteína de ponto de verificação, que é construída para desligar a célula T. Terapias de bloqueio de ponto de verificação imune se ligam a essas proteínas "desligadoras" e permitem que a célula T ataque.

Pesquisadores estabeleceram que a forma como os antígenos associados ao câncer são distribuídos por um tumor determina como ele responderá às terapias de checkpoint. Tumores com o mesmo sinal de antígeno na maioria de suas células respondem bem, mas tumores heterogêneos com subpopulações de células que têm antígenos diferentes, não. A esmagadora maioria dos tumores se enquadra na última categoria e é caracterizada pela expressão heterogênea de antígenos. Como os mecanismos por trás da distribuição de antígenos e da resposta tumoral são mal compreendidos, os esforços para melhorar a resposta da terapia ICB em tumores heterogêneos foram prejudicados.

Em um novo estudo, pesquisadores do MIT analisaram padrões de expressão de antígenos e respostas de células T associadas para entender melhor por que pacientes com tumores heterogêneos respondem mal às terapias de ICB. Além de identificar arquiteturas de antígenos específicas que determinam como os sistemas imunológicos respondem aos tumores, a equipe desenvolveu uma vacina baseada em RNA que, quando combinada com terapias de ICB, foi eficaz no controle de tumores em modelos de camundongos de câncer de pulmão.

Stefani Spranger, professora associada de biologia e membro do Koch Institute for Integrative Cancer Research do MIT, é a autora sênior do estudo, que apareceu recentemente no Journal for Immunotherapy of Cancer . Outros colaboradores incluem o colega do Koch Institute, Forest White, o Ned C. (1949) e Janet Bemis Rice Professor e professor de engenharia biológica no MIT, e Darrell Irvine, professor de imunologia e microbiologia no Scripps Research Institute e ex-membro do Koch Institute.

Embora as vacinas de RNA estejam sendo avaliadas em ensaios clínicos, a prática atual de seleção de antígenos é baseada na estabilidade prevista dos antígenos na superfície das células tumorais. 

Spranger e sua equipe criaram modelos de camundongos de câncer de pulmão com uma série de padrões de expressão diferentes e bem definidos de antígenos associados ao câncer para analisar como cada antígeno impacta a resposta das células T. Eles criaram tumores "clonais", com o mesmo padrão de expressão de antígeno entre as células, e tumores "subclonais" que representam uma mistura heterogênea de subpopulações de células tumorais expressando diferentes antígenos. Em cada tipo de tumor, eles testaram diferentes combinações de antígenos com afinidade de ligação forte ou fraca ao MHC.

Os pesquisadores descobriram que as chaves para a resposta imune eram o quão amplamente um antígeno é expresso em um tumor, quais outros antígenos são expressos ao mesmo tempo e a força de ligação relativa e outras características dos antígenos expressos por múltiplas populações de células no tumor.

Como esperado, modelos de camundongos com tumores clonais foram capazes de montar uma resposta imune suficiente para controlar o crescimento do tumor quando tratados com terapia ICB, não importando quais combinações de antígenos fracos ou fortes estavam presentes. No entanto, a equipe descobriu que a força relativa dos antígenos presentes resultou em dinâmica de competição e sinergia entre populações de células T, mediadas por especialistas em reconhecimento imunológico chamados células dendríticas de apresentação cruzada em linfonodos de drenagem de tumores. Em pares de dois antígenos fracos ou dois fortes, uma população de células T resultante seria reduzida por meio da competição. Em pares de antígenos fracos e fortes, a resposta geral das células T foi aumentada. 

Em tumores subclonais, com diferentes populações de células emitindo diferentes sinais de antígeno, a competição em vez da sinergia era a regra, independentemente da combinação de antígenos. Tumores com uma população de células subclonais expressando um antígeno forte seriam bem controlados sob tratamento com ICB no início, mas eventualmente partes do tumor sem o antígeno forte começaram a crescer e desenvolveram a capacidade de escapar do ataque imunológico e resistir à terapia com ICB.

Incorporando esses insights, os pesquisadores então projetaram uma vacina baseada em RNA para ser administrada em combinação com o tratamento com ICB com o objetivo de fortalecer as respostas imunológicas suprimidas pela dinâmica orientada por antígeno. Surpreendentemente, eles descobriram que não importa a afinidade de ligação ou outras características do antígeno alvo, a combinação de terapia vacina-ICB foi capaz de controlar tumores em modelos de camundongos. A ampla disponibilidade de um antígeno nas células tumorais determinou o sucesso da vacina, mesmo que esse antígeno estivesse associado a uma resposta imunológica fraca.

A análise de dados clínicos em todos os tipos de tumores mostrou que a combinação de terapia vacina-ICB pode ser uma estratégia eficaz para tratar pacientes com tumores com alta heterogeneidade. Padrões de arquiteturas de antígenos em tumores de pacientes correlacionados com sinergia ou competição de células T em modelos de camundongos e determinaram a responsividade ao ICB em pacientes com câncer. Em trabalhos futuros com o laboratório Irvine no Scripps Research Institute, o laboratório Spranger otimizará ainda mais a vacina com o objetivo de testar a estratégia de terapia na clínica.