Ilustração mostrando um exemplo de um receptor acoplado à proteína G. | Getty Images

Uma função básica das células é que elas agem em resposta aos seus ambientes. Faz sentido, então, que um objetivo dos cientistas seja controlar esse processo, fazendo com que as células respondam como elas querem ao que elas querem.

Uma via para essa ambição são os receptores celulares, que funcionam como slots de ignição em uma célula, exigindo chaves – como hormônios, drogas ou antígenos específicos – para iniciar atividades celulares específicas. Já existem receptores sintéticos que nos dão algum controle sobre essa sequência de eventos, mais notoriamente os receptores de antígenos quiméricos usados na terapia de câncer de células CAR-T. Mas os receptores sintéticos existentes são limitados na variedade de chaves que podem aceitar e nas atividades que podem desencadear.

Agora, conforme detalhado em um artigo publicado em 4 de dezembro na Nature , pesquisadores de Stanford desenvolveram um novo receptor sintético que acomoda uma gama mais ampla de entradas e produz um conjunto mais diversificado de saídas.

Esta inovação, chamada “Programmable Antigen-gated G protein-coupled Engineered Receptors” (PAGER), é construída em torno de receptores acoplados à proteína G, um conjunto de mais de 800 proteínas no corpo humano que acionam interruptores moleculares dentro da célula, chamados proteínas G, para controlar muitas funções vitais. Os pesquisadores demonstraram a versatilidade do PAGER controlando com sucesso a atividade neuronal, desencadeando respostas imunológicas e fornecendo tratamentos terapêuticos em experimentos de laboratório.

“Acho que o PAGER tem potencial para impacto, tanto no campo da biologia do receptor acoplado à proteína G, quanto em circuitos sintéticos ou terapias baseadas em células”, disse  Alice Ting , professora de genética na  Escola de Medicina e de biologia na  Escola de Humanidades e Ciências e autora sênior do artigo. “Quando você coloca uma tecnologia lá fora, é sempre emocionante ver todas as maneiras criativas que as pessoas usam e transformam a tecnologia de maneiras que você nunca imaginou. Há muito mais que é possível.”

Embora os receptores acoplados à proteína G possam ativar várias atividades celulares, os pesquisadores os evitavam anteriormente para aplicações programáveis porque personalizar suas “chaves” era desafiador, exigindo literalmente que os pesquisadores direcionassem a evolução dos receptores por anos para criar apenas uma opção desejada.

“Receptores acoplados à proteína G, normalmente, podem ser ativados por pequenas moléculas específicas que se ligam a um bolso no receptor”, explicou Nicholas Kalogriopoulos, um bolsista de pós-doutorado no laboratório de Ting e coautor principal do artigo. “Essencialmente, o que fizemos foi fundir algo que bloqueia esse bolso, e ele só se abre quando se liga a algo que você escolheu.”

Em outras palavras, os pesquisadores adicionaram uma camada de segurança – um nanocorpo acoplado a um antagonista peptídico – que protege a ignição. Como o dono de um carro considerando se deve emprestá-lo a um amigo, o nanocorpo e o antagonista peptídico só permitem a inserção da chave sob condições específicas. Essa configuração não apenas limita o acesso ao receptor, mas também torna possível trocar o “proprietário” para alterar os critérios de acesso. Essa modularidade, combinada com a influência abundante das proteínas G, significa que o PAGER pode permitir uma diversidade incrível de respostas celulares.

Para testar o PAGER, os pesquisadores fizeram uma parceria com Ivan Soltesz , professor James R. Doty de Neurocirurgia e Neurociências na Stanford Medicine, e Yulong Li, professor Boya na Universidade de Pequim, ambos coautores do artigo.

“O ambiente muito colaborativo de Stanford acelerou o estudo. Acho que realmente levou ao sucesso do experimento e do projeto”, disse Reika Tei, bolsista de pós-doutorado no laboratório Ting e coautora principal do artigo.

Em experimentos de laboratório, os pesquisadores usaram o PAGER para alterar a atividade neuronal em uma cultura de células e em uma seção do cérebro de camundongo, controlar a migração de células T, alterar o estado inflamatório de macrófagos (um tipo de célula imune) e secretar anticorpos terapêuticos em resposta à presença de antígenos tumorais.

A pesquisa surgiu em parte da NeuroOmics Initiative , um projeto "Big Ideas in Neuroscience" apoiado pelo Wu Tsai Neurosciences Institute de Stanford, que na última década estimulou o desenvolvimento de novas técnicas para unir o estudo dos circuitos cerebrais e os genes e moléculas que os organizam. Mais recentemente, a pesquisa foi acelerada por uma bolsa da Knight Initiative for Brain Resilience de Stanford para projetar células imunes para combater doenças neurodegenerativas.

Os próximos passos para o PAGER envolvem explorar diferentes aplicações, simplificar sua estrutura e aprimorar sua capacidade de operar autonomamente – como entregar medicamentos automaticamente mediante ligação ao receptor. Embora ainda em estágios iniciais, os pesquisadores estão confiantes no potencial do PAGER, especialmente à medida que outros laboratórios começam a fazer experimentos com ele.

“Tornamos o PAGER facilmente programável e adoraríamos aplicá-lo a todos os tipos de lugares, mas não temos a expertise para isso”, disse Kalogriopoulos. “Precisamos de pessoas que realmente estudem a biologia de uma doença específica ou função celular porque elas conhecem as entradas e saídas adequadas. Então, estou realmente animado para que as pessoas o peguem e comecem a usá-lo.”