A síndrome de deleção do distúrbio cromossômico 22q11.2 (22q) surgiu como um dos maiores riscos para esquizofrenia. Cientistas do St. Jude Children's Research Hospital identificaram regiões malformadas do cerebelo em modelos de laboratório e pacientes com 22q e descobriram que essas malformações eram causadas pela formação inadequada do crânio. Além disso, os pesquisadores vincularam a malformação do crânio à perda de um gene: Tbx1.

A pesquisa mostra que distúrbios neurológicos podem ter origem em fontes além do sistema nervoso, como desenvolvimento inadequado do crânio. As descobertas foram publicadas hoje na Nature Communications .

A esquizofrenia se desenvolve em cerca de 30% das pessoas com 22q. Além disso, a grande região do genoma que é afetada no 22q é conservada entre muitos animais, tornando o 22q ideal para estudar a base genética da esquizofrenia em modelos de laboratório. Isso forneceu ao autor correspondente, Stanislav Zakharenko, MD, Ph.D., St. Jude Department of Developmental Neurobiology, uma plataforma de lançamento para estudar a síndrome e explorar sua ligação com o desenvolvimento neurológico.

Trabalhos anteriores de Zakharenko descobriram que a exclusão de apenas um gene 22q, Dgcr8, interrompe o fluxo de informações auditivas de uma região inferior do cérebro chamada tálamo para o córtex auditivo , onde os sons são interpretados. Essa região do cérebro também está associada a alucinações auditivas , que são um sintoma característico da esquizofrenia. Os pesquisadores chamaram essa interrupção no fluxo de informações de "interrupção tálamo-cortical".

"Embora a interrupção talamocortical ocorra tarde no desenvolvimento, o que é consistente com o início dos sintomas da esquizofrenia, ela permanece e não desaparece. No entanto, as alucinações são transitórias por natureza — elas vêm e vão", disse Zakharenko. "Parecia que esse era apenas um dos golpes que desencadeavam os sintomas. A questão é: qual é o outro golpe?"

Os pesquisadores notaram uma parte do cérebro, o cerebelo, malformada em modelos animais 22q, especificamente, os pequenos lóbulos do cerebelo chamados flóculo e paraflóculo. A maioria dos distúrbios do neurodesenvolvimento surge de defeitos em genes que desempenham um papel no cérebro, mas o gene 22q que os pesquisadores ligaram a essa malformação, Tbx1, foi inesperado.

"O que é interessante sobre o Tbx1 é que ele não é muito bem expresso no cérebro, especialmente no cérebro adolescente ou adulto", disse Zakharenko. "Em vez disso, ele é expresso nos tecidos circundantes, ou seja, osso, cartilagem e tecidos vasculares. É muito improvável que o Tbx1 afete diretamente o cérebro."

Em vez disso, a remoção de Tbx1 tem um efeito indireto, mas significativo, no desenvolvimento do cérebro. A formação óssea depende de células osteoblásticas imaturas crescendo corretamente em osteócitos maduros. A remoção de Tbx1 interrompeu esse ciclo, resultando em uma bolsa subdesenvolvida no crânio que normalmente abriga o flóculo e o paraflóculo.

Para uma síndrome neurológica, as descobertas são surpreendentemente incomuns — sem nenhuma bolsa no crânio para essas estruturas se desenvolverem, elas parecem substancialmente menores do que o normal. A redução do flóculo e paraflóculo foi validada por meio de estudos de ressonância magnética de dezenas de pacientes com 22q e um grupo de controle comparativo.

A equipe de Zakharenko estudou o papel do flóculo e do paraflóculo no cérebro para entender melhor como sua malformação poderia influenciar o comportamento. "Descobrimos que os circuitos neurais dentro do flóculo e do paraflóculo são disfuncionais", explicou Zakharenko.

As regiões também controlam um reflexo que garante uma visão estável durante os movimentos da cabeça e é crucial para o reconhecimento facial. Os pesquisadores descobriram que esse reflexo é prejudicado em 22q. Isso pode ser uma pista valiosa para a pesquisa sobre esquizofrenia porque os pacientes com esquizofrenia têm um déficit no reconhecimento facial.

O paraflocculus também está conectado ao córtex auditivo. No entanto, os detalhes dessa conectividade não são claros. Zakharenko espera que pesquisas futuras revelem mais claramente as ligações entre 22q e esquizofrenia . Mais especificamente, ele espera que pesquisas futuras iluminem como o paraflocculus afeta a função do córtex auditivo e nos forneçam o segundo golpe que leva às alucinações.

"Na minha mente, é como um trampolim. Esperamos seguir essa cadeia de eventos do crânio malformado ao flóculo e paraflóculo subdesenvolvidos até a disfunção do córtex auditivo", disse Zakharenko. "Isso seria extraordinário porque tudo começou com um osso."