Para Jo Keefe, as mãos trêmulas e a dificuldade para andar eram ruins, mas a náusea era realmente debilitante.

“Por dois ou três anos, eu tinha náuseas por várias horas todos os dias”, disse Keefe, um advogado aposentado que mora em New Hampshire e sofre de mal de Parkinson. “Eu acordava de manhã me sentindo mal e não conseguia fazer nenhum plano. Felizmente, eu estava aposentado, mas não estava planejando isso para minha aposentadoria.”

Parkinson é uma doença neurodegenerativa que afeta células que controlam o movimento. Pacientes e médicos que os tratam sabem há muito tempo que problemas gastrointestinais graves — náusea, dor abdominal, diarreia, constipação — são uma característica da condição, em alguns casos precedendo a disfunção neurológica por décadas. Mas nos últimos anos, pesquisas sobre a doença começaram a apontar para uma conexão que é mais do que incidental. O intestino, dizem os especialistas, pode ser onde o Parkinson começa.

Tal modelo, se apoiado por pesquisas futuras, revolucionaria nossa compreensão do segundo distúrbio neurodegenerativo mais comum do país, abrindo caminho para especialistas ajudarem pacientes como Keefe antes que os sintomas neurológicos apareçam. Também teria o potencial de informar o tratamento de outros distúrbios neurodegenerativos, incluindo alguns dos mais devastadores na saúde humana.

“O objetivo de todos é encontrar um biomarcador precoce para Parkinson e nossa esperança é que possamos encontrar um no intestino”, disse Trisha Pasricha, especialista em neurogastroenterologia e diretora de pesquisa clínica no Instituto de Pesquisa Intestino-Cérebro do Beth Israel Deaconess Medical Center. “E se você pudesse fazer sua colonoscopia de triagem e fosse informado de que há um sinal de que você progredirá para Parkinson a menos que intervenhamos agora? E não seria maravilhoso se tivéssemos uma maneira de intervir agora? Há muitas etapas que precisam acontecer, mas esse é o objetivo.”

Central para a visão de Pasricha é o sistema nervoso entérico do intestino, que contém tantos neurônios quanto a medula espinhal e preside os processos digestivos que funcionam como o departamento de ingestão do corpo: proteínas, carboidratos, álcool, drogas, fibras, pesticidas agrícolas, hormônios dados ao gado, produtos químicos usados ??no processamento de alimentos, bactérias, vírus e assim por diante. O sistema processa sinais sobre o que consumimos e como responder: vomitar ou mover; acelerar ou desacelerar.

Também essencial: um foco na natureza bidirecional da conexão intestino-cérebro. O estresse causado pela percepção de perigo potencial pode causar doenças digestivas, por exemplo, enquanto sinais do próprio sistema nervoso do intestino, o sistema nervoso entérico, podem estimular o cérebro a mobilizar o corpo por meio da fome, desejos, náusea e dor.

“O sistema nervoso entérico é essa grande rede que percorre todo o intestino”, disse Pasricha. “Ele está constantemente sinalizando, influenciando nosso humor, nossos desejos, nossas necessidades. Alguns dos primeiros animais tinham um sistema nervoso entérico bem antes de qualquer um desenvolver um cérebro, bem antes de qualquer um desenvolver um sistema nervoso central, porque todos nós tínhamos que comer. É como o OG dos nossos corpos.”

O intestino também abriga o microbioma, uma comunidade simbiótica de milhares de espécies de bactérias e outros micróbios cujos subprodutos químicos promovem a saúde ao proteger contra patógenos e regular a imunidade. Exceto, é claro, quando o equilíbrio falha e a simbiose se transforma em "disbiose", na qual os produtos químicos liberados por nossos companheiros microbianos interferem em processos saudáveis. Os pesquisadores apenas arranharam a superfície da complexidade do microbioma, mas identificaram mudanças na comunidade microbiana intestinal — algumas populações de bactérias aumentam e outras diminuem — não apenas no Parkinson, mas na doença de Alzheimer, esclerose múltipla e esclerose lateral amiotrófica.

“A doença de Parkinson é muito bem conhecida e isso galvaniza muita pesquisa”, disse Pasricha. “O que frequentemente encontramos na ciência é que quando entendemos os mecanismos por trás de uma doença, ela nos ensina lições que podemos aplicar às outras doenças também.”

Há alguma variação na doença de Parkinson, que afeta quase 1 milhão de americanos, mas acredita-se que a forma mais comum da doença, o Parkinson esporádico, seja decorrente de uma interação complexa de fatores ambientais e genéticos.

A doença se desenvolve ao longo de décadas e é causada por uma proteína mal dobrada — alfa-sinucleína — que se acumula em neurônios dopaminérgicos, que desempenham um papel fundamental na regulação do movimento, cognição e emoção. Esse processo leva aos tremores característicos da doença, seguidos por movimentos mais lentos, marcha alterada e equilíbrio prejudicado. O impacto nos músculos do pescoço e da face atrapalha a fala. Os pacientes podem ter dificuldade para engolir, levando, em estágios posteriores, à necessidade de uma sonda de alimentação. A degeneração pode se espalhar para outros tipos de neurônios e, em alguns casos, contribuir para a demência.

Em 2016, pesquisadores examinaram amostras de tecido intestinal retiradas de pacientes de Parkinson antes que eles desenvolvessem sintomas. Eles encontraram alfa-sinucleína presente no intestino já duas décadas antes de aparecer no cérebro. Estudos adicionais ofereceram pistas sobre como a proteína pode viajar para o cérebro, mostrando que pacientes com úlcera péptica que passaram por vagotomias — corte do nervo principal que conecta o intestino e o cérebro — apresentaram incidência significativamente menor de doença de Parkinson.

Essas descobertas levaram alguns cientistas a abraçar a ideia de que a alfa-sinucleína aparece primeiro no intestino em algumas formas de Parkinson. Lá, a proteína — ou alterações associadas a ela — pode criar distúrbios no sistema nervoso entérico, causando constipação grave, gastroparesia e outros sintomas intestinais característicos do Parkinson. Em seguida, ela sobe pelo nervo vago até o sistema nervoso central, onde começa o ataque que leva à neurodegeneração.

Em setembro, Pasricha e colegas se somaram a esse quadro emergente, ligando danos à mucosa que reveste o intestino delgado superior à doença de Parkinson. O estudo , publicado no Journal of the American Medical Association, descobriu que entre mais de 9.000 pacientes sem sinais de Parkinson quando foram examinados, aqueles com danos à mucosa experimentaram um risco dramaticamente aumentado — 76 por cento — de desenvolver a doença mais tarde.

Subhash Kulkarni, professor assistente na Harvard Medical School e coautor do artigo, alertou que, embora os resultados sejam intrigantes, ainda há muito trabalho a ser feito. Os cientistas ainda não sabem ao certo o que a alfa-sinucleína faz no intestino, ele observou, e a proteína também foi encontrada na pele e nas glândulas salivares.

“Essas são incursões iniciais”, disse Kulkarni. “A relevância dessas proteínas no intestino para o Parkinson ainda não é bem compreendida.”

Laura Cox chegou à Brigham and Women's em 2019 para estudos de pós-doutorado sobre o microbioma, com foco na esclerose múltipla, uma condição neurodegenerativa na qual o sistema imunológico ataca o isolamento de mielina que reveste as células nervosas. Ela trabalhou no laboratório de Howard Weiner, o Professor Robert L. Kroc de Neurologia, que mantinha uma placa em sua mesa que dizia "Cure o máximo de doenças possível". Ela levou essa advertência a sério.

“Dissemos: 'Se vamos fazer o microbioma e a EM, vamos trabalhar com nossos vizinhos do outro lado do corredor'”, disse Cox, hoje professor assistente de neurologia na Harvard Medical School e no Brigham's Ann Romney Center for Neurologic Diseases. “Uma coisa realmente importante que está surgindo é que há evidências claras de que o microbioma intestinal pode influenciar doenças neurológicas.”

Além da EM, o laboratório de Cox trabalha com Parkinson, Alzheimer e ELA, tentando decifrar como os micróbios intestinais influenciam doenças que algumas décadas atrás eram consideradas confinadas ao cérebro e ao sistema nervoso central. O que ela e outros especialistas descobriram é que a “disbiose” — mudanças no microbioma favorecendo uma espécie de bactéria em detrimento de outra — ocorre em cada condição. E alguns dos mesmos nomes continuam aparecendo: Bacteroidetes, Akkermansia, Blautia e Prevotella, entre outros.

Essas bactérias ingerem e secretam metabólitos que protegem ou prejudicam a saúde enquanto vivem, se reproduzem e morrem, e podem desencadear a neurodegeneração de duas maneiras principais, de acordo com Cox. Elas podem interferir na função imunológica que, de outra forma, poderia remover proteínas prejudiciais, como a beta amiloide que se acumula na doença de Alzheimer. Elas também podem aumentar a inflamação, um importante contribuinte para o dano neurológico na doença de Parkinson.

“O que descobrimos no Alzheimer foi que Bacteroidetes impulsionou a imunosenescência e bloqueou esse importante processo de reparo no qual a microglia vai para o cérebro e limpa as placas”, disse Cox. “No Parkinson, há evidências realmente fortes de que a microbiota intestinal contribui para a doença ao impulsionar a inflamação.”

Existem três rotas pelas quais os metabólitos intestinais afetam o cérebro, de acordo com Francisco Quintana , professor de neurologia no Brigham, cujo laboratório estuda o eixo cérebro-intestino e a neurodegeneração. Como no Parkinson, eles podem viajar pelo sistema nervoso e pelo nervo vago. Eles também podem se mover diretamente para o cérebro pela corrente sanguínea, cruzando a barreira hematoencefálica. Terceiro, eles podem ativar células imunes no intestino que viajam para o cérebro e liberam moléculas de sinalização chamadas citocinas. Essas moléculas também podem cruzar a barreira hematoencefálica e desencadear a ação das próprias células imunes do cérebro.

“Não sei se é causa ou consequência, mas se modelarmos essa flora intestinal, pode haver efeitos na patologia do sistema nervoso central — e acho isso extremamente emocionante”, disse Quintana. “O intestino afetando a saúde do nosso sistema nervoso central, a saúde do nosso cérebro, nos dá uma oportunidade única de rastrear o cérebro.”

Em 2020, Aaron Burberry era um pesquisador de pós-doutorado no laboratório do então professor de Harvard Kevin Eggan, que desenvolveu uma linhagem de camundongos que reproduzia a doença neurológica rara, mas fatal, ELA.

Burberry e Eggan criaram uma segunda população de camundongos para um laboratório no Broad Institute do MIT e Harvard. Esses animais eram geneticamente idênticos ao primeiro conjunto e expostos a condições ambientais semelhantes — mesma comida, mesmos ciclos de luz-escuridão — mas nunca desenvolveram a resposta imunológica semelhante à ELA e a inflamação do sistema nervoso de seus predecessores. Essa divergência desencadeou uma disputa para entender a diferença entre as duas populações, com as evidências eventualmente apontando para o microbioma. Alguns micróbios presentes nos intestinos dos camundongos de Harvard estavam ausentes nos camundongos do Broad Institute, descobriram os pesquisadores.

Burberry e Eggan também descobriram que manipular o microbioma com antibióticos ou transplantes fecais dos camundongos Broad melhorou ou preveniu os sintomas de ELA nos camundongos Harvard. Burberry, agora professor na Case Western Reserve University, construiu sobre esses resultados, identificando recentemente uma proteína produzida por células imunes em resposta a micróbios intestinais que estimula um fator imune chamado Interleucina 17A, que desencadeia inflamação nos camundongos geneticamente modificados. O FDA já aprovou um medicamento direcionado à IL-17A, para psoríase e artrite reumatoide, que potencialmente poderia ser reaproveitado para ELA. Além disso, testes em humanos testando transplante fecal em pacientes com ELA em estágio inicial começaram na Europa.

O trabalho em direção a terapêuticas baseadas no intestino para outras doenças cerebrais também está avançando. Rudy Tanzi, especialista em Alzheimer e professor Joseph P. e Rose F. Kennedy de Neurologia Infantil e Retardo Mental na Harvard Medical School, está desenvolvendo um “snybiotic” para impulsionar a saúde do microbioma. O simbiótico combina probióticos — bactérias saudáveis ??— e prebióticos, compostos ricos em fibras que estimulam seu crescimento. Enquanto isso, Quintana está usando as ferramentas da biologia sintética para projetar micróbios — bactérias, leveduras e vírus — para fornecer medicamentos que reduzem a inflamação antes que ela se torne um problema.

“Podemos nunca ser capazes de dizer se é realmente o microbioma que está exacerbando ou se ele está apenas reagindo a uma perturbação mais profunda no corpo”, disse Quintana. “Mas podemos olhar: há algo no microbioma que eu possa usar como um biomarcador? Podemos explorar o microbioma, ou perturbações no microbioma, para desenvolver novas terapias?”