Pesquisadores do The Jackson Laboratory e do Trudeau Institute identificaram a primeira linhagem de camundongo suscetível à COVID-19 grave sem a necessidade de modificação genética. Este desenvolvimento, relatado em Scientific Reports , marca um passo fundamental à frente na pesquisa de doenças infecciosas, fornecendo uma ferramenta essencial para desenvolver vacinas e terapêuticas para futuras variantes do coronavírus e potenciais pandemias.

O camundongo CAST/EiJ, parte de um painel de pesquisa incluindo oito linhagens de camundongos geneticamente diversas, se destaca por sua resposta severa à infecção por SARS-CoV-2, incluindo variantes beta, ômicron e delta. Enquanto outras linhagens se recuperaram ou apresentaram sintomas leves , os camundongos CAST apresentaram doença aguda, destacando sua suscetibilidade única ao vírus.

"Embora a maioria das linhagens de camundongos apresente sintomas insignificantes de infecção por variantes do SARS-CoV-2, os camundongos CAST apresentam uma resposta letal, o que os torna um recurso inestimável para estudar o impacto do vírus e testar terapias de última geração", disse Nadia Rosenthal, diretora científica e professora da JAX, e uma das principais autoras do estudo.

Originalmente coletados na ilha de Castania e trazidos para a JAX em 1971, os camundongos CAST foram criados na JAX para manter uma linhagem geneticamente pura, criando um modelo o mais fiel possível ao genoma do camundongo. Essa característica os torna um modelo ideal para investigar sintomas graves de COVID-19 em um histórico genético limpo.

Esses camundongos não apenas carregam altas cargas virais nos pulmões, mas também apresentam danos pulmonares graves, espelhando o tipo de resposta hiperinflamatória vista em pacientes humanos com COVID-19 grave. Essa cepa única oferece aos pesquisadores um modelo que se assemelha muito à resposta humana ao vírus sem infecção cerebral — um problema em modelos anteriores de COVID-19.

Os ensaios iniciais usando tratamentos antivirais mostraram resultados promissores, aumentando as taxas de sobrevivência em camundongos CAST e despertando esperanças para seu papel no desenvolvimento de terapias para futuros surtos de coronavírus. À medida que novas variantes continuam a surgir, o modelo de camundongo CAST está pronto para acelerar uma resposta, fornecendo insights que podem, em última análise, salvar vidas.

O estudo explorou oito linhagens de camundongos geneticamente diversas, incluindo A/J, B6J, CAST, 129S1, NSG, NZO, PWK e WSB, abrangendo características como suscetibilidade a diabetes tipo 1 e tipo 2, obesidade e magreza. Essas origens genéticas diversas permitiram que a equipe descobrisse diferenças na suscetibilidade ao vírus.

Rosenthal e Candice Baker, diretora de projetos de pesquisa na JAX e primeira autora do estudo, começaram com todas as oito linhagens de camundongos e descobriram que o camundongo CAST se destacou como um camundongo altamente suscetível à infecção por SARS-CoV-2. Enquanto os camundongos CAST não se recuperaram, algumas linhagens se recuperaram, mas apresentaram sintomas persistentes que lembram COVID longa.

"Os camundongos CAST nos deram uma visão dos sintomas agudos da COVID-19, mas agora vamos analisar os efeitos a longo prazo", disse Baker.

Em trabalho de acompanhamento, Rosenthal e Baker planejam investigar impactos de longo prazo usando o mesmo painel de oito camundongos.

Quando a pandemia começou, os modelos tradicionais de camundongos eram inadequados para a pesquisa do SARS-CoV-2, pois suas células não tinham os receptores necessários para a ligação do vírus. Em 2023, Rosenthal e sua equipe no JAX e no Rocky Mountain Laboratories do NIH abordaram isso usando camundongos projetados com versões humanas desses receptores, mas as infecções resultantes foram excessivamente graves e falharam em imitar o espectro de respostas humanas.

Ao cruzar camundongos geneticamente modificados com diversas linhagens, a equipe de Rosenthal replicou uma gama de respostas semelhantes às humanas. Mas esses receptores humanos modificados nem sempre dão um fenótipo de doença clinicamente relevante. O camundongo CAST é inestimável, pois seu histórico genético evita modificações artificiais no receptor, tornando-o um modelo mais natural para estudar COVID-19 grave.

"Os camundongos CAST estão prontos para transformar a pesquisa sobre a COVID-19 e nos preparar para desafios futuros", disse Rosenthal. "Igualmente importante, o trabalho reforça o papel crítico da diversidade genética na ciência."