Outro de seus pacientes com glioblastoma, como a maioria das pessoas com esse agressivo câncer cerebral, tornou-se resistente à temozolomida (TMZ), ainda o único medicamento eficaz contra a doença, apesar de já ter décadas. O glioblastoma atinge cerca de 13.000 pessoas nos EUA todos os anos e mata 95% delas em cinco anos.

“Obviamente, havia uma necessidade urgente não atendida”, diz Bindra. Ele se perguntou se uma versão reformulada do TMZ poderia superar os mecanismos de resistência do câncer e prolongar a vida. Como ele é um médico-cientista em Yale, onde colaborações interdisciplinares são rotineiras, ele entrou em contato com Seth Herzon, PhD, Milton Harris '29 PhD Professor of Chemistry. Seus laboratórios usaram uma combinação criativa de biologia molecular e química sintética para desenvolver e testar novas moléculas derivadas.

Aproximadamente 50% dos glioblastomas, e até 80% de todos os gliomas de grau inferior, não têm uma proteína-chave chamada MGMT que repara o DNA em células saudáveis, o que induz sensibilidade à TMZ. Mas muitos deles se tornam resistentes a esse medicamento, por meio da perda de outra via de DNA chamada reparo de incompatibilidade. Trabalhando juntos, Herzon e Bindra desenvolveram uma nova classe de moléculas para atingir tumores que não têm MGMT, mas não são afetados pelo status de reparo de incompatibilidade, matando seletivamente o tumor enquanto poupa o tecido normal.

“Chamamos isso de quimioterapia de precisão”, disse Bindra. “É uma maneira inteiramente nova de tratar glioblastoma.” Ele e Herzon publicaram suas descobertas na Science no verão de 2022, e juntos criaram uma empresa, a Modifi Bio, para traduzir seu trabalho do laboratório para a clínica. Em outubro passado, a Modifi Bio foi adquirida pela Merck, uma empresa farmacêutica, por US$ 30 milhões adiantados pelos direitos de desenvolver esta terapêutica inovadora. Como o novo medicamento é construído sobre a estrutura de um medicamento aprovado pela FDA (temozolomida), Bindra e Herzon esperam que esta terapia chegue à clínica rapidamente, já no primeiro semestre de 2026.

Outro projeto que entusiasma Bindra também explora defeitos no reparo do DNA. Ele e Peter Glazer, MD, PhD , Robert E. Hunter Professor de Radiologia Terapêutica e presidente de Radiologia Terapêutica, têm explorado mutações da enzima IDH, que interrompe o metabolismo celular e danifica o DNA. Mutações de IDH ocorrem na maioria dos gliomas. Os cientistas estabeleceram que tais tumores têm defeitos graves no reparo do DNA, tornando-os letalmente suscetíveis a inibidores de PARP, que impedem o reparo e levam à morte celular. Glazer e Bindra publicaram este trabalho em uma série de artigos na Nature , Nature Genetics e Science Translational Medicine .

Essas percepções levaram a meia dúzia de ensaios clínicos que testaram inibidores de PARP contra gliomas em adultos e adolescentes, o que também se estendeu a tumores com mutações de IDH fora do sistema nervoso central, e os resultados serão publicados em breve. Os ensaios foram desenvolvidos por outros membros do YCC, incluindo Patricia LoRusso, DO, Asher Marks, MD, e Michael Cecchini, MD, destacando o espírito colaborativo interdisciplinar no YCC. Os dados iniciais são promissores o suficiente para avançar os ensaios com base em seu trabalho de IDH, e estão prestes a ser lançados em Yale e em outros lugares, testando inibidores de PARP em combinação com outros medicamentos. "É outro exemplo de tradução do trabalho do laboratório para o leito", diz Bindra.

Ele também tem uma colaboração interdisciplinar com Mark Saltzman, PhD , Professor de Engenharia Biomédica da Fundação Goizueta. Eles desenvolveram uma maneira de encapsular inibidores de PARP em nanopartículas que podem contornar a barreira hematoencefálica e administrar medicamentos diretamente em cânceres cerebrais que são difíceis de tratar, particularmente meduloblastomas, o câncer cerebral mais comum em crianças. Esses tumores crescem rápido e frequentemente entram no fluido cerebrospinal (LCR).

Usando um modelo murino de meduloblastoma, Bindra e Saltzman descobriram que uma única dose de um inibidor de PARP encapsulado (BMN-673), sozinho ou combinado com temozolomida, melhorou significativamente a sobrevivência. Eles estão refinando essa descoberta e esperam que em breve ela ajude crianças que agora não têm tratamento eficaz para sua doença. Seu trabalho foi publicado recentemente em um artigo de capa da Science Translational Medicine . Eles estão atualmente trazendo esse trabalho para a clínica por meio de sua mais recente empresa spin-out de biotecnologia, a B3 Therapeutics.

“No geral, há um grande impulso translacional sobre câncer cerebral aqui em Yale”, diz Bindra.

Uma nova colaboradora para esse momento é Sylvia Kurz, MD, PhD, professora associada de neurologia e neuro-oncologia, que chegou a Yale no verão passado. Sua pesquisa recente sobre meningiomas causou comoção. Esses são os tumores intracranianos mais comuns, com 41.000 novos casos a cada ano, embora cerca de 80% sejam benignos. Os outros 20% — 12.000 casos — são malignos, agressivos e provavelmente recorrem mesmo após cirurgia e radioterapia, com um prognóstico ruim.

Quase todos os meningiomas superexpressam a proteína SSTR2, um biomarcador que também é comum em tumores neuroendócrinos, que foram bloqueados com sucesso com um medicamento radiofarmacêutico chamado Lutathera (lutécio Lu 177-dotatato) que tem como alvo o SSTR2. Kurz e colegas testaram o Lutathera em um ensaio clínico envolvendo pacientes com meningioma cuja doença havia recorrido apesar de cirurgia e radiação anteriores. Entre esses pacientes, apenas 26 a 29 por cento vivem tipicamente além de seis meses, então a medida primária do ensaio foi a sobrevida livre de progressão (PFS) naquele intervalo. Em uma análise provisória publicada em 2024 na Clinical Cancer Research , metade dos pacientes do ensaio atingiu a marca, comparando-se favoravelmente aos dados históricos.

“Em vez de uma ogiva química, o Lutathera tem uma ogiva radioativa”, explica Kurz. “O agente reconhece o SSTR2 na superfície da célula do meningioma, é internalizado e irradia a célula de dentro. Devido às propriedades radioespecíficas deste medicamento, os efeitos da radioatividade são limitados às células-alvo com proteção máxima das estruturas normais ao redor delas.”

Kurz é agora o principal investigador em um iminente estudo randomizado aberto de Fase II que avaliará o Lutathera em comparação com a melhor terapia médica padrão de tratamento em pacientes com meningioma avançado. O estudo clínico nacional multicêntrico será co-patrocinado pela Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) Foundation e pela Novartis e incluirá até 130 pacientes em 35 instituições. "Não costumamos ter estudos clínicos para oferecer a pacientes com meningioma, então isso é enorme", diz ela.

Em outro projeto principal em Yale, Kurz é o principal investigador de um ensaio clínico nacional que avalia os efeitos do bloqueio do biomarcador de proteína TIGIT e PD-1 que ajudam as células tumorais a escapar do sistema imunológico. A terapia visa despertar as células imunes dentro do tumor para melhorar seus ataques às células cancerígenas.

Alguns tumores desenvolvem resistência a uma única imunoterapia, que os pesquisadores estão tentando superar implantando tratamentos combinados. O teste de Kurz se baseará em estudos que mostraram fortes efeitos antitumorais contra glioblastomas em animais quando duas imunoterapias foram administradas juntas — um medicamento anti-TIGIT (domvanalimab) e um medicamento anti-PD-1/PD-L1 (zimberelimab). Como ambos os medicamentos já são aprovados pelo FDA, a combinação pode ajudar pacientes com glioblastoma em breve se o teste for bem-sucedido.

As pesquisas avançadas sobre câncer cerebral e investigações clínicas de Yale são complementadas por neurocirurgia de última geração e cuidados pós-cirúrgicos. Cirurgiões cerebrais especializados no Smilow Cancer Hospital oferecem aos pacientes todas as tecnologias avançadas e técnicas e abordagens microcirúrgicas. “O objetivo na cirurgia de tumor cerebral é remover o máximo de tumor da forma mais segura possível, preservando ao máximo a função neurológica. Um grande componente do sucesso realmente se resume à habilidade cirúrgica, talento e experiência, e é isso que oferecemos em Yale”, diz Jennifer Moliterno, MD, FAANS, professora de neurocirurgia, chefe de oncologia neurocirúrgica e diretora clínica do Chênevert Family Brain Tumor Center.

O Smilow também é o único hospital em Connecticut com uma ressonância magnética 3T bem na sala de cirurgia. A máquina produz imagens nítidas em tempo real que permitem que os cirurgiões vejam e removam imediatamente o máximo possível de tumor, bem como qualquer tumor residual. Durante a maioria das cirurgias, os neurofisiologistas usam tecnologia sofisticada de mapeamento cerebral para monitorar as respostas neurológicas do paciente, incluindo a função motora e de linguagem, o que permite ao cirurgião extirpar mais tumor, minimizando o risco de danos ao tecido cerebral funcional.

Os pacientes se beneficiam da combinação de experiência cirúrgica e tecnologia de ponta porque elas "permitem a extensão máxima e mais segura de ressecção, o que tem sido repetidamente demonstrado como tendo impacto positivo na sobrevivência do paciente", diz Moliterno, acrescentando que Smilow é um importante centro de referência para pacientes com tumor cerebral que precisam de experiência cirúrgica, particularmente casos complexos. "Centros de câncer com altos volumes de cirurgia de câncer cerebral, como Yale, são realmente insuperáveis em fornecer os melhores resultados e experiência para o paciente, incluindo a unidade de terapia intensiva de neurociência e cuidados pós-operatórios."

“Mas nenhuma nova tecnologia ou engenhoca pode substituir a perícia cirúrgica e a experiência cirúrgica”, acrescenta Moliterno. “Essas são as únicas coisas que realmente afetam a sobrevivência ou o resultado do paciente. Tudo se resume a ser um cirurgião mestre que pode remover todo o tumor e preservar a função. Isso obviamente requer uma enorme quantidade de habilidade, concentração, compreensão e capacidade técnica — e você só consegue isso fazendo um grande volume de cirurgias, o que certamente fazemos em Yale” — cerca de 1.000 por ano. A própria Moliterno faz várias centenas.

Outro componente crucial do programa de cirurgia cerebral de Yale, ela diz, é o apoio compassivo para pacientes assustados com seu diagnóstico transformador de vida e operação pendente. “Estamos muito focados em ajudar nossos pacientes de todas as maneiras possíveis que pudermos”, diz Moliterno. “Temos a sorte de ter uma grande equipe de indivíduos que ajudam os pacientes a navegar por esse momento incrivelmente desafiador e oferecem um grupo de apoio mensal e outras atividades. Temos o privilégio e a honra de fazer o que fazemos em todos os âmbitos do nosso trabalho.”