Muitas doenças são causadas por disfunções na expressão genética, que levam à produção excessiva ou insuficiente de uma determinada proteína. Os esforços para curar essas doenças incluem desde a edição de genes até a inserção de novos fragmentos genéticos nas células e a injeção das proteínas ausentes diretamente nos pacientes.

O CAMP4 está adotando uma abordagem diferente. A empresa está mirando em um ator menos conhecido na regulação da expressão gênica, conhecido como RNA regulador. O cofundador do CAMP4 e professor do MIT, Richard Young, demonstrou que, ao interagir com moléculas chamadas fatores de transcrição, o RNA regulador desempenha um papel importante no controle da expressão dos genes. Os produtos terapêuticos do CAMP4 têm como alvo o RNA regulador para aumentar a produção de proteínas e restaurar os níveis dos pacientes a níveis saudáveis.

A abordagem da empresa é promissora para o tratamento de doenças causadas por defeitos na expressão gênica, como doenças metabólicas, problemas cardíacos e distúrbios neurológicos. Atingir RNAs reguladores em vez de genes também pode oferecer tratamentos mais precisos do que as abordagens existentes.

O principal candidato a medicamento do CAMP4 tem como alvo os distúrbios do ciclo da ureia (DCU), uma classe de doenças crônicas causadas por um defeito genético que limita a capacidade do corpo de metabolizar e excretar amônia. Um ensaio clínico de fase 1 demonstrou que o tratamento do CAMP4 é seguro e tolerável para humanos, e em estudos pré-clínicos a empresa demonstrou que sua abordagem pode ser usada para atingir RNA regulador específico nas células de humanos com DCU, restaurando a expressão gênica a níveis saudáveis.

“Isso tem o potencial de tratar sintomas muito graves associados a DCUs”, diz Young, que cofundou o CAMP4 com o especialista em genética do câncer Leonard Zon, professor da Escola Médica de Harvard. “Essas doenças podem ser muito prejudiciais aos tecidos e causar muita dor e sofrimento. Mesmo um pequeno efeito na expressão gênica pode ter um enorme benefício para os pacientes, que geralmente são jovens.”

Young, professor do MIT desde 1984, passou décadas estudando a regulação dos genes. Há muito se sabe que moléculas chamadas fatores de transcrição, que orquestram a expressão gênica, se ligam ao DNA e às proteínas. Uma pesquisa publicada no laboratório de Young revelou uma maneira até então desconhecida pela qual os fatores de transcrição também podem se ligar ao RNA. A descoberta indicou que o RNA desempenha um papel subestimado no controle da expressão gênica.

A CAMP4 foi fundada em 2016 com a ideia inicial de mapear as vias de sinalização que regem a expressão de genes ligados a diversas doenças. Mas, à medida que o laboratório de Young descobriu e começou a caracterizar o papel do RNA regulador na expressão gênica por volta de 2020, a empresa passou a se concentrar em direcionar o RNA regulador usando moléculas terapêuticas conhecidas como oligonucleotídeos antisense (ASOs), que têm sido usadas há anos para direcionar sequências específicas de RNA mensageiro.

O CAMP4 começou a mapear os RNAs reguladores ativos associados à expressão de cada gene codificador de proteínas e construiu um banco de dados, que ele chama de Plataforma RAP, que o ajuda a identificar rapidamente RNAs reguladores para atingir doenças específicas e selecionar ASOs que se ligarão mais efetivamente a esses RNAs.

Atualmente, o CAMP4 está usando sua plataforma para desenvolver candidatos terapêuticos que, segundo ele, podem restaurar níveis saudáveis de proteína nos pacientes.

“A empresa sempre se concentrou na modulação da expressão genética”, afirma Kelly Gold, Diretora Financeira da CAMP4, MBA '09. “Em termos mais simples, a base de muitas doenças é o excesso ou a falta de algo produzido pelo corpo. É isso que nossa abordagem visa corrigir.”

O CAMP4 está começando a investigar doenças do fígado e do sistema nervoso central, onde a segurança e a eficácia dos ASOs já foram comprovadas. Young acredita que corrigir a expressão genética sem modular os próprios genes será uma abordagem poderosa para o tratamento de uma série de doenças complexas.

“A genética é um indicador poderoso de onde se encontra uma deficiência e como reverter esse problema”, diz Young. “Existem muitas síndromes em que não temos uma compreensão completa do mecanismo subjacente da doença. Mas quando uma mutação afeta claramente a produção de um gene, agora é possível criar um medicamento que trate a doença sem essa compreensão completa.”

À medida que a empresa continua mapeando os RNAs reguladores associados a cada gene, Gold espera que o CAMP4 possa eventualmente minimizar sua dependência do trabalho em laboratório e se apoiar mais no aprendizado de máquina para alavancar seu crescente banco de dados e identificar rapidamente alvos de regRNA para cada doença que deseja tratar.

Além dos ensaios clínicos em distúrbios do ciclo da ureia, a empresa planeja lançar estudos de segurança pré-clínica importantes para um candidato que visa distúrbios convulsivos com base genética, ainda este ano. À medida que a empresa continua explorando os esforços de desenvolvimento de medicamentos para as milhares de doenças genéticas nas quais o aumento dos níveis de proteína pode ter um impacto significativo, a empresa também considera colaborar com outras empresas para acelerar seu impacto.

“Posso imaginar empresas usando uma plataforma como essa para atingir diversos alvos, onde os parceiros financiam os ensaios clínicos e usam o CAMP4 como um mecanismo para atingir qualquer doença em que haja suspeita de que a regulação positiva ou negativa dos genes seja o caminho a seguir”, diz Young.