O câncer de mama está se tornando cada vez mais tratável, mas, em alguns casos, a doença pode reaparecer mesmo décadas após a paciente ser declarada livre do câncer. Isso ocorre devido a células que se desprendem do tumor original e se escondem em estado dormente na mama ou em outros órgãos.

Pouco se sabe sobre os mecanismos responsáveis pela dormência das células cancerígenas , e menos ainda sobre o que faz com que essas células acordem repentinamente. Um novo estudo do laboratório do Professor Yosef Yarden, laureado com o Prêmio Israel, no Instituto Weizmann de Ciências, publicado na Science Signaling , revela o mecanismo que coloca as células do câncer de mama em hibernação, bem como a razão pela qual elas emergem da dormência mais agressivas do que eram antes de se tornarem dormentes.

Desde o estágio inicial do desenvolvimento embrionário, passando pela maturação sexual até a produção de leite materno durante a gravidez e após o parto, o tecido mamário se transforma ao longo da vida da mulher. Essas mudanças são possibilitadas pela metamorfose que as células do tecido mamário sofrem, desde o estágio inicial de desenvolvimento, conhecido como mesenquimal, quando as células são redondas, altamente móveis e se dividem rapidamente, até o estágio mais maduro, epitelial, quando são um tanto cúbicas, menos ativas e se dividem lentamente.

As células alternam entre esses estágios em um processo gradual e controlado, mas às vezes saem do controle, dividindo-se rapidamente e se tornando malignas. Esse processo cancerígeno começa quando as células maduras retornam ao seu estágio inicial de desenvolvimento, o que lhes permite se dividir rapidamente, criar tecido tumoral e até migrar para outros tecidos. Posteriormente, porém, o câncer pode se beneficiar exatamente do processo oposto: células que se espalharam pelo corpo podem retornar ao seu estado maduro, tornando-se imóveis e lentas. Essencialmente, elas ficam dormentes.

Devido às grandes semelhanças entre a entrada em dormência e o processo de maturação das células epiteliais, cientistas do laboratório de Yarden, no Departamento de Imunologia e Biologia Regenerativa de Weizmann, postularam que poderiam induzir um estado de dormência em células de câncer de mama imitando o processo natural.

Usando um modelo tridimensional de um ambiente de tumor cancerígeno desenvolvido pelo Dr. Dalit Barkan da Universidade de Haifa, os pesquisadores, liderados pela Dra. Diana Drago-Garcia da equipe de Yarden, modificaram geneticamente células de câncer de mama humano do tipo mais agressivo, chamado câncer de mama triplo-negativo , para produzir níveis mais altos de proteínas OVOL, que são conhecidas por estarem envolvidas na maturação natural das células epiteliais.

O modelo mostrou que o aumento da expressão de duas proteínas OVOL interrompe o ciclo de vida de células cancerígenas agressivas e induz a dormência. Paralelamente, os pesquisadores demonstraram, em camundongos fêmeas implantados com tecido tumoral humano, que a superexpressão de OVOL inibe o crescimento do câncer.

Embora interromper o ciclo de vida das células cancerígenas e desacelerar o crescimento do tumor possa parecer uma boa notícia e talvez até mesmo a base para um tratamento futuro, sabe-se que o tecido mamário de pacientes com câncer contém níveis elevados de uma das proteínas OVOL.

Os cientistas, portanto, levantaram a hipótese de que, embora essa proteína, OVOL1, retarde o câncer a curto prazo, ela é benéfica para as células cancerosas a longo prazo, permitindo que entrem em um estado de dormência e sobrevivam por anos sem serem detectadas. Quando as condições do corpo mudam e o nível de OVOL1 cai, o câncer volta à vida e se torna mais agressivo do que nunca.

Munidos dessas descobertas, os pesquisadores começaram a estudar como o câncer afeta os níveis de expressão das proteínas OVOL, colocando as células tumorais em estado de hibernação ou despertando-as. Uma descoberta fundamental foi que certos fatores de crescimento aumentam a expressão da OVOL1, mas o hormônio esteroide estrogênio a suprime. Os cientistas demonstraram que pacientes com baixos níveis de receptores de estrogênio e altos níveis de OVOL1 tendem a desenvolver um câncer mais agressivo e têm menores chances de sobrevivência.

"Essas descobertas podem abrir caminho para impedir que células cancerígenas fiquem dormentes ou impedir que células dormentes ressuscitem", diz Yarden. "Sabemos, por exemplo, que o tecido adiposo assume o controle da produção de estrogênio durante a menopausa. Portanto, podemos presumir que o ganho de peso em mulheres mais velhas que tiveram câncer quando eram mais jovens pode aumentar o risco de ressurgimento de um câncer dormente devido ao aumento da produção de estrogênio e à queda associada na expressão de OVOL1. No futuro, essas hipóteses poderão ser testadas em modelos animais e em pacientes humanos."

Uma das questões que permaneciam sem resposta era por que o câncer de mama tende a ser mais agressivo ao despertar de um estado de dormência. Para descobrir os mecanismos subjacentes, os pesquisadores traçaram a via de sinalização molecular pela qual o OVOL1 induz a dormência. Eles descobriram que essa via desencadeia um acúmulo de moléculas instáveis conhecidas como radicais livres , o que leva a danos celulares generalizados, parada do ciclo celular e dormência. Esse acúmulo foi surpreendente, visto que essas moléculas não haviam sido previamente associadas à dormência em células cancerígenas.

Posteriormente, os pesquisadores, em colaboração com o Prof. Emérito Yosef Shiloh, da Universidade de Tel Aviv, demonstraram que o estresse celular contínuo nas células dormentes, resultante do acúmulo de radicais livres, altera a expressão e a função de proteínas no núcleo das células, que abrigam seu material genético . Consequentemente, o material genético é oxidado e sua integridade é comprometida, assim como o funcionamento de três proteínas-chave envolvidas nos mecanismos de reparo do DNA.

Os cientistas acreditam que os danos generalizados ao material genético e a falha dos mecanismos de reparo explicam por que, quando uma célula cancerosa desperta, ela carrega inúmeras mutações, tornando-a mais agressiva e resistente ao tratamento.

"A crença comum é que as células cancerígenas dormentes existem em um estado suspenso, mas mostramos que durante o chamado sono elas acumulam mutações de DNA por causa do processo oxidativo e passam por uma grande mudança", explica Yarden.

Esta descoberta é consistente com a análise de amostras de tecido de tumores agressivos de câncer de mama. É importante ressaltar que o câncer de mama não é a única doença maligna que entra em estado de dormência, portanto, compreender os mecanismos de dormência pode levar a novos tratamentos para vários outros tipos de câncer.