As tetraciclinas estão entre os antibióticos mais utilizados no tratamento de infecções do trato respiratório, doenças sexualmente transmissíveis e infecções do trato urinário. As tetraciclinas também são utilizadas como promotores de crescimento na produção pecuária. No entanto, as bactérias estão se tornando resistentes aos antibióticos tetraciclínicos, produzindo uma enzima chamada Tet(X). Essa enzima decompõe os antibióticos tetraciclínicos, tornando-os ineficazes contra bactérias.

Uma estratégia eficaz para restaurar a atividade do antibiótico é usar uma terapia combinada para combater os mecanismos de resistência bacteriana. Um tratamento combinado de antibióticos inclui um antibiótico e um inibidor. O inibidor impede que enzimas bacterianas, como o Tet(X), decomponham o antibiótico antes que ele atinja o efeito desejado para tratar a infecção.

Cientistas do IOI desenvolveram uma sonda fluorescente de tetraciclina que se liga à enzima Tet(X). Quando a sonda se liga à enzima, é possível medir uma alteração na luz fluorescente emitida pela sonda. Moléculas que atuam como inibidoras da enzima Tet(X) fazem com que a sonda se desloque da enzima, o que altera o sinal fluorescente. Ao medir as alterações na fluorescência, os pesquisadores podem rastrear grandes volumes de compostos para identificar de forma rápida e confiável aqueles que apresentam atividade inibitória promissora contra a Tet(X).

Utilizando este novo experimento, a equipe analisou milhares de medicamentos existentes e identificou seis inibidores promissores de Tet(X), incluindo moléculas já utilizadas como antipsicóticos, antimaláricos e medicamentos para a motilidade intestinal. A cristalografia de raios X revelou que o antipsicótico trifluoperazina, seu primo químico proclorperazina e o agonista do receptor de serotonina tegaserode se ligaram ao sítio ativo do Tet(X). A cristalografia permitiu aos pesquisadores observar a estrutura tridimensional do Tet(X) com os inibidores ligados, a fim de compreender como eles impedem a enzima de destruir as tetraciclinas. Isso pode fornecer uma base para o desenvolvimento de novos inibidores.

O Professor Christopher Schofield , Diretor de Química do Instituto Ineos Oxford para Pesquisa Antimicrobiana e autor sênior do artigo, afirmou: "O aumento global da resistência mediada por Tet(X) ameaça minar a eficácia dos antibióticos de última linha. A combinação desses antibióticos com inibidores que bloqueiam a degradação enzimática é essencial para proteger esses medicamentos. Esta é uma estratégia que tem sido extremamente bem-sucedida com os antibióticos penicilina, como a augmentin, por exemplo, mas não foi adotada em outras classes de antibióticos. Encontramos compostos promissores e desenvolvemos uma plataforma de ensaio robusta para acelerar o desenvolvimento de inibidores de tetraciclina — lançando as bases para terapias combinadas de próxima geração."

O Dr. Matthew Beech , Pesquisador Associado de Pós-Doutorado do Instituto Ineos Oxford para Pesquisa Antimicrobiana e primeiro autor do artigo, afirmou: "Nossa sonda fluorescente recém-desenvolvida nos ajudou a descobrir medicamentos existentes, como antipsicóticos e antimaláricos, que podem ser usados ??para proteger antibióticos tetraciclínicos. Estruturas cristalinas também revelaram como esses compostos se ligam ao Tet(X), possibilitando novas estratégias de design. Agora, trabalharemos para refinar essas moléculas, com o objetivo final de desenvolver uma nova terapia combinada que possa ser usada em ambientes clínicos."