Um novo estudo do Instituto Salk sugere que os receptores relacionados ao estrogênio podem ser a chave para reparar o metabolismo energético e a fadiga muscular.

Por todo o corpo, pequenas estruturas em forma de feijão, chamadas mitocôndrias, transformam os alimentos que ingerimos em energia utilizável. Esse metabolismo em nível celular é especialmente importante nas células musculares , que requerem muito combustível para impulsionar nossos movimentos. No entanto, 1 em cada 5.000 pessoas nasce com mitocôndrias disfuncionais, e muitas outras desenvolvem disfunção metabólica mais tarde na vida, em associação com o envelhecimento ou doenças como câncer, esclerose múltipla (EM), doenças cardíacas e demência.

A disfunção mitocondrial é difícil de tratar, mas descobertas recentes do Instituto Salk mostram que um grupo de proteínas chamadas receptores relacionados ao estrogênio pode ser um novo e eficaz alvo terapêutico. Os cientistas descobriram que os receptores relacionados ao estrogênio desempenham um papel importante no metabolismo das células musculares, especialmente durante o exercício. Quando nossos músculos precisam de mais energia, os receptores relacionados ao estrogênio podem aumentar o número de mitocôndrias e aumentar sua produção energética dentro das células musculares.

As descobertas, publicadas no Proceedings of the National Academy of Sciences em 12 de maio de 2025, indicam que desenvolver um medicamento para estimular os receptores relacionados ao estrogênio pode ser uma maneira poderosa de restaurar o suprimento de energia em pessoas com distúrbios metabólicos, como distrofia muscular.

"Os receptores relacionados ao estrogênio se parecem muito com os receptores de estrogênio clássicos, mas sua função tem sido muito menos compreendida", afirma o autor sênior Ronald Evans, professor e titular da Cátedra March of Dimes em Biologia Molecular e do Desenvolvimento na Salk. "Nosso laboratório descobriu os receptores relacionados ao estrogênio em 1988 e foi um dos primeiros a reconhecer seu papel no metabolismo energético."

Agora aprendemos que os receptores relacionados ao estrogênio são impulsionadores indispensáveis do crescimento e da atividade mitocondrial em nossos músculos. Isso os torna um alvo realmente promissor para o tratamento da fraqueza e fadiga muscular em muitas doenças diferentes que envolvem disfunção metabólica.

Na década de 1980, Evans liderou a descoberta histórica de uma família de proteínas que ele chamou de "receptores hormonais nucleares". Esses receptores ativados por hormônios se ligam ao nosso DNA e controlam quais genes são "ligados" ou "desligados".

Os receptores relacionados ao estrogênio são um ramo dessa família. Eles são frequentemente encontrados em partes do corpo que precisam de muito combustível para funcionar, como o coração e o cérebro. Isso inspirou a equipe de Evans a explorar seu papel potencial na regulação do metabolismo em outro órgão de alta energia: o músculo esquelético.

Os músculos exigem muita energia, especialmente quando nos exercitamos. De fato, o exercício é um dos principais sinais para os músculos desencadearem a biogênese mitocondrial, na qual uma célula aumenta o número de suas mitocôndrias para produzir mais combustível. Mas o exercício é difícil para pessoas com distúrbios musculares e metabólicos, por isso os cientistas têm buscado outra maneira de estimular esse processo.

"As mitocôndrias são as fábricas de energia das nossas células, então, quanto mais nos exercitamos, mais mitocôndrias nossos músculos precisam", diz o primeiro autor, Weiwei Fan, cientista da equipe do laboratório de Evans. "Isso nos fez pensar: se pudéssemos entender como o exercício induz a biogênese mitocondrial, poderíamos direcionar esses mesmos mecanismos farmacologicamente para desencadear esse processo em pessoas que estão fracas demais para se exercitar."

Para determinar se os receptores relacionados ao estrogênio desempenhavam um papel no metabolismo das células musculares, Fan e seus colegas excluíram três formas diferentes dos receptores (alfa, beta e gama) nos tecidos musculares de camundongos e examinaram os efeitos resultantes.

Eles descobriram que, embora o tipo mais abundante de receptor fosse o receptor alfa, a perda de apenas um deles teve impactos leves no tecido muscular. Além disso, os pesquisadores descobriram que, embora constitua apenas 4% do total de receptores relacionados ao estrogênio, o receptor gama foi capaz de compensar a perda do receptor alfa em condições normais. A eliminação dos tipos alfa e gama levou a sérios prejuízos na atividade, forma e tamanho das mitocôndrias musculares.

Então, por que existe um excesso tão grande do receptor relacionado ao estrogênio do tipo alfa (ERRa)? Com a hipótese de que a resposta seria ajudar os músculos a se adaptarem e crescerem em resposta ao exercício, a equipe fez seus camundongos se exercitarem em rodas mecânicas. Esse exercício desencadeou a biogênese mitocondrial, permitindo aos pesquisadores avaliar se o ERRa estava envolvido no processo. Este experimento revelou que a perda do ERRa por si só poderia bloquear completamente a biogênese mitocondrial induzida pelo exercício.

Estudos anteriores mostraram que o crescimento mitocondrial induzido pelo exercício era impulsionado por outra proteína chamada PGC1a — conhecida como o principal regulador das mitocôndrias em todo o corpo. O problema é que, diferentemente dos receptores hormonais nucleares, como os ERRs, a PGC1a não consegue se ligar diretamente aos genes, por isso depende de proteínas parceiras para realizar sua função. Essa ação indireta torna a PGC1a um alvo mais difícil para o desenvolvimento de medicamentos terapêuticos.

Quando o laboratório de Evans analisou as células musculares após o exercício, descobriu que a PGC1a estava em parceria com a ERRa para impulsionar a biogênese mitocondrial. Mas, ao contrário da PGC1a, a ERRa pode se ligar diretamente aos genes energéticos mitocondriais e ativá-los, tornando-se um alvo promissor para melhorar o desempenho mitocondrial muscular.

Compreender como os receptores relacionados ao estrogênio funcionam nas células musculares cria novas oportunidades para tratar todas as partes do corpo afetadas pela disfunção mitocondrial . Pesquisas futuras continuarão a explorar a função e a regulação dos receptores alfa e gama, o que pode levar a outros potenciais alvos terapêuticos.

Outros autores incluem Hui Wang, Lillian Crossley, Mingxiao He, Hunter Robbins, Chandra Koopari, Yang Dai, Morgan Truitt, Ruth Yu, Annette Atkins e Michael Downes, de Salk; Tae Gyu Oh, de Salk e da Universidade de Oklahoma; e Christopher Liddle, da Universidade de Sydney, Austrália.