Os perigos vêm, mas também vão, e quando isso acontece, o cérebro emite um sinal de "tudo bem" que o ensina a extinguir o medo. Um novo estudo em camundongos realizado por neurocientistas do MIT mostra que o sinal é a liberação de dopamina ao longo de um circuito cerebral interregional específico. A pesquisa, portanto, identifica um mecanismo potencialmente crítico para a saúde mental, restaurando a calma quando funciona, mas prolongando a ansiedade ou até mesmo o transtorno de estresse pós-traumático quando não funciona.

“A dopamina é essencial para iniciar a extinção do medo”, diz Michele Pignatelli di Spinazzola, coautora do novo estudo do laboratório do autor sênior Susumu Tonegawa , professor Picower de biologia e neurociência no Laboratório RIKEN-MIT para Genética de Circuitos Neurais no Instituto Picower para Aprendizagem e Memória do MIT e pesquisador do Instituto Médico Howard Hughes (HHMI).

Em 2020, o laboratório de Tonegawa mostrou que aprender a ter medo, e depois aprender quando isso não é mais necessário, resulta de uma competição entre populações de células na região da amígdala cerebral. Quando um camundongo aprende que um lugar é "perigoso" (porque recebe um pequeno choque na pata ali), a memória do medo é codificada por neurônios na parte anterior da amígdala basolateral (aBLA) que expressam o gene Rspo2. Quando o camundongo aprende que um lugar não está mais associado ao perigo (porque ele espera ali e o choque não se repete), neurônios na amígdala basolateral posterior (pBLA) que expressam o gene Ppp1r1b codificam uma nova memória de extinção do medo que supera o medo original. Notavelmente, esses mesmos neurônios codificam sentimentos de recompensa, ajudando a explicar por que é tão bom quando percebemos que um perigo esperado diminuiu.

No novo estudo, o laboratório, liderado pelos ex-membros Xiangyu Zhang e Katelyn Flick, buscou determinar o que leva esses neurônios da amígdala a codificar essas memórias. O rigoroso conjunto de experimentos relatado pela equipe na revista Proceedings of the National Academy of Sciences mostra que é a dopamina enviada às diferentes populações de amígdala a partir de grupos distintos de neurônios na área tegmentar ventral (ATV).

“Nosso estudo revela um mecanismo preciso pelo qual a dopamina ajuda o cérebro a desaprender o medo”, diz Zhang, que também liderou o estudo de 2020 e agora é associado sênior da Orbimed, uma empresa de investimentos em saúde. “Descobrimos que a dopamina ativa neurônios específicos da amígdala ligados à recompensa, que por sua vez levam à extinção do medo. Agora vemos que desaprender o medo não se trata apenas de suprimi-lo — é um processo de aprendizado positivo impulsionado pelo mecanismo de recompensa do cérebro. Isso abre novos caminhos para a compreensão e o potencial tratamento de transtornos relacionados ao medo, como o TEPT.”

A VTA era a principal suspeita do laboratório de ser a fonte do sinal, pois a região é bem conhecida por codificar experiências surpreendentes e instruir o cérebro, com dopamina, a aprender com elas. O primeiro conjunto de experimentos do artigo utilizou múltiplos métodos para rastrear circuitos neurais a fim de verificar se e como as células da VTA e da amígdala se conectam. Eles encontraram um padrão claro: os neurônios Rspo2 foram alvos de neurônios dopaminérgicos nas regiões anterior, esquerda e direita da VTA. Os neurônios Ppp1r1b receberam estímulos dopaminérgicos de neurônios nas seções central e posterior da VTA. A densidade de conexões foi maior nos neurônios Ppp1r1b do que nos Rspo2.

O traçado do circuito mostrou que a dopamina está disponível para os neurônios da amígdala que codificam o medo e sua extinção, mas será que esses neurônios se importam com a dopamina? A equipe demonstrou que, de fato, eles expressam receptores "D1" para o neuromodulador. De acordo com o grau de conectividade com a dopamina, as células Ppp1r1b tinham mais receptores do que os neurônios Rspo2.

A dopamina faz muitas coisas, então a próxima questão era se sua atividade na amígdala realmente se correlacionava com a codificação e a extinção do medo. Usando um método para rastreá-la e visualizá-la no cérebro, a equipe observou a dopamina na amígdala enquanto camundongos passavam por um experimento de três dias. No primeiro dia, eles foram para um recinto onde experimentaram três choques leves nos pés. No segundo dia, eles voltaram ao recinto por 45 minutos, onde não experimentaram novos choques — a princípio, os camundongos congelaram em antecipação ao choque, mas relaxaram após cerca de 15 minutos. No terceiro dia, eles retornaram novamente para testar se haviam de fato extinguido o medo demonstrado no início do segundo dia.

O monitoramento da atividade dopaminérgica revelou que, durante os choques do primeiro dia, os neurônios Rspo2 apresentaram a maior resposta à dopamina, mas nos primeiros momentos do segundo dia, quando os choques previstos não ocorreram e os camundongos diminuíram o congelamento, os neurônios Ppp1r1b apresentaram a atividade dopaminérgica mais intensa. Mais impressionante ainda, os camundongos que aprenderam a extinguir o medo com mais intensidade também apresentaram o maior sinal de dopamina nesses neurônios.

Os conjuntos finais de experimentos buscaram demonstrar que a dopamina não apenas está disponível e associada à codificação e extinção do medo, mas também os causa. Em um conjunto, eles recorreram à optogenética, uma tecnologia que permite aos cientistas ativar ou silenciar neurônios com diferentes cores de luz. De fato, quando silenciaram as entradas dopaminérgicas da VTA na pBLA, isso prejudicou a extinção do medo. Quando ativaram essas entradas, isso acelerou a extinção do medo. Os pesquisadores ficaram surpresos ao constatar que, ao ativarem as entradas dopaminérgicas da VTA na aBLA, conseguiram restabelecer o medo mesmo sem novos choques nas patas, prejudicando a extinção do medo.

A outra maneira de confirmar o papel causal da dopamina na codificação e extinção do medo foi manipular os receptores de dopamina dos neurônios da amígdala. Nos neurônios Ppp1r1b, a superexpressão dos receptores de dopamina prejudicou a recordação do medo e promoveu a extinção, enquanto a inibição dos receptores prejudicou a extinção do medo. Já nas células Rspo2, a inibição dos receptores reduziu o comportamento de congelamento.

“Mostramos que a extinção do medo requer atividade dopaminérgica VTA nos neurônios pBLA Ppp1r1b usando inibição optogenética de terminais VTA e knockdown específico de tipo de célula de receptores D1 nesses neurônios”, escreveram os autores.

Os cientistas são cuidadosos no estudo ao observar que, embora tenham identificado o "sinal de ensino" para o aprendizado da extinção do medo, o fenômeno mais amplo da extinção do medo ocorre em todo o cérebro, e não apenas neste único circuito.

Mas o circuito parece ser um nó fundamental a ser considerado enquanto desenvolvedores de medicamentos e psiquiatras trabalham para combater a ansiedade e o TEPT, diz Pignatelli di Spinazzola.

“A aprendizagem do medo e a extinção do medo fornecem uma estrutura sólida para estudar a ansiedade generalizada e o TEPT”, afirma. “Nosso estudo investiga os mecanismos subjacentes, sugerindo múltiplos alvos para uma abordagem translacional, como pBLA e o uso de modulação dopaminérgica.”

Marianna Rizzo também é coautora do estudo. A pesquisa recebeu apoio do RIKEN Center for Brain Science, do HHMI, da Freedom Together Foundation e do Picower Institute.