Estudos realizados por um número crescente de laboratórios identificaram benefícios para a saúde neurológica ao expor voluntários humanos ou modelos animais à luz, som e/ou estimulação tátil no ritmo de frequência "gama" do cérebro de 40 Hz. Em uma pesquisa recente do Instituto Picower para Aprendizagem e Memória e do Centro Alana para Síndrome de Down do MIT, cientistas descobriram que a estimulação sensorial de 40 Hz melhorou a cognição e a conectividade dos circuitos, além de estimular o crescimento de novos neurônios em camundongos geneticamente modificados para modelar a síndrome de Down.

Li-Huei Tsai , Professora Picower do MIT e autora sênior do novo estudo publicado na PLOS ONE , afirma que os resultados são encorajadores, mas também alerta que ainda há muito trabalho a ser feito para testar se o método, chamado GENUS (sigla em inglês para arrastamento gama usando estimulação sensorial), pode proporcionar benefícios clínicos para pessoas com síndrome de Down. Seu laboratório iniciou um pequeno estudo com voluntários humanos no MIT.

“Embora este trabalho mostre, pela primeira vez, efeitos benéficos do GENUS na síndrome de Down usando um modelo de camundongo imperfeito, precisamos ser cautelosos, pois ainda não há dados mostrando se isso também funciona em humanos”, diz Tsai, que dirige o Instituto Picower e o Centro Alana, e é membro do corpo docente do Departamento de Ciências do Cérebro e Cognitivas do MIT.

Ainda assim, ela afirma que o artigo recém-publicado acrescenta evidências de que o GENUS pode promover uma resposta de saúde ampla, restauradora e "homeostática" no cérebro em meio a uma ampla variedade de patologias. A maioria dos estudos com o GENUS abordou a doença de Alzheimer em humanos ou camundongos, mas outros encontraram benefícios da estimulação para condições como " cérebro quimioterápico " e AVC .

No estudo, a equipe de pesquisa liderada pelo pós-doutorado Md Rezaul Islam e Brennan Jackson, PhD '23, trabalhou com o modelo murino de síndrome de Down "Ts65Dn", comumente utilizado. O modelo recapitula aspectos-chave da doença, embora não reflita exatamente a condição humana, causada pela presença de uma cópia extra do cromossomo 21.

No primeiro conjunto de experimentos do artigo, a equipe demonstra que uma hora diária de exposição à luz e ao som de 40 Hz durante três semanas foi associada a melhorias significativas em três testes padrão de memória de curto prazo — dois envolvendo a distinção entre novidade e familiaridade e um envolvendo navegação espacial. Como esses tipos de tarefas de memória envolvem uma região do cérebro chamada hipocampo, os pesquisadores observaram a atividade neural nessa região e mediram um aumento significativo nos indicadores de atividade entre camundongos que receberam a estimulação GENUS em comparação com aqueles que não receberam.

Para entender melhor como camundongos estimulados poderiam apresentar melhora cognitiva, os pesquisadores examinaram se as células do hipocampo alteravam a forma como expressavam seus genes. Para isso, a equipe utilizou uma técnica chamada sequenciamento de RNA de célula única, que forneceu uma leitura de como quase 16.000 neurônios individuais e outras células transcreveram seu DNA em RNA, uma etapa fundamental na expressão gênica. Muitos dos genes cuja expressão variou mais acentuadamente nos neurônios entre os camundongos que receberam estimulação e aqueles que não receberam estavam diretamente relacionados à formação e organização de conexões de circuitos neurais chamadas sinapses.

Para confirmar a importância dessa descoberta, os pesquisadores examinaram diretamente o hipocampo de camundongos estimulados e de controle. Descobriram que, em uma sub-região crítica, o giro dentado, os camundongos estimulados apresentavam significativamente mais sinapses.

A equipe não apenas examinou a expressão gênica em células individuais, mas também analisou esses dados para avaliar se havia padrões de coordenação entre múltiplos genes. De fato, eles encontraram vários desses "módulos" de coexpressão. Algumas dessas evidências corroboraram ainda mais a ideia de que camundongos estimulados com 40 Hz apresentaram melhorias importantes na conectividade sináptica, mas outra descoberta importante destacou o papel do TCF4, um regulador essencial da transcrição gênica necessária para a geração de novos neurônios, ou "neurogênese".  

A análise de dados genéticos realizada pela equipe sugeriu que o TCF4 é subexpresso em camundongos com síndrome de Down, mas os pesquisadores observaram uma melhora na expressão do TCF4 em camundongos estimulados com GENUS. Quando os pesquisadores foram à bancada do laboratório para determinar se os camundongos também apresentavam uma diferença na neurogênese, encontraram evidências diretas de que os camundongos estimulados apresentavam mais neurogênese no giro dentado do que os não estimulados. Esses aumentos na expressão do TCF4 e na neurogênese são apenas correlacionais, observaram os pesquisadores, mas eles levantam a hipótese de que o aumento de novos neurônios provavelmente ajuda a explicar pelo menos parte do aumento de novas sinapses e da melhora da função da memória de curto prazo.

“O aumento de supostas sinapses funcionais no giro dentado provavelmente está relacionado ao aumento da neurogênese adulta observada em camundongos com síndrome de Down após o tratamento com GENUS”, diz Islam.

Este estudo é o primeiro a documentar que o GENUS está associado ao aumento da neurogênese.

A análise dos módulos de expressão gênica também produziu outros insights importantes. Um deles é que um conjunto de genes cuja expressão normalmente diminui com o envelhecimento normal, e na doença de Alzheimer, permaneceu em níveis de expressão mais elevados entre camundongos que receberam estimulação sensorial de 40 Hz.

Os pesquisadores também encontraram evidências de que camundongos que receberam estimulação retiveram mais células no hipocampo que expressam Reelin. Neurônios que expressam Reelin são especialmente vulneráveis na doença de Alzheimer, mas a expressão da proteína está associada à resiliência cognitiva em meio à patologia da doença de Alzheimer, que camundongos Ts65Dn desenvolvem. Cerca de 90% das pessoas com síndrome de Down desenvolvem a doença de Alzheimer, geralmente após os 40 anos.

“Neste estudo, descobrimos que o GENUS aumenta a porcentagem de neurônios Reln+ no hipocampo de um modelo murino de síndrome de Down, sugerindo que o GENUS pode promover a resiliência cognitiva”, diz Islam.

Em conjunto com outros estudos, dizem Tsai e Islam, os novos resultados acrescentam evidências de que o GENUS ajuda a estimular o cérebro no nível celular e molecular para montar uma resposta homeostática às aberrações causadas pela patologia da doença, seja neurodegeneração no Alzheimer, desmielinização no cérebro quimioterápico ou déficits de neurogênese na síndrome de Down.

Mas os autores também alertaram que o estudo tinha limitações. O modelo Ts65Dn não só é um reflexo imperfeito da síndrome de Down humana, como também os camundongos utilizados eram todos machos. Além disso, os testes cognitivos do estudo mediram apenas a memória de curto prazo. E, por fim, embora o estudo tenha sido inovador por examinar extensivamente a expressão gênica no hipocampo em meio à estimulação GENUS, ele não analisou alterações em outras regiões cerebrais cognitivamente críticas, como o córtex pré-frontal.

Além de Jackson, Islam e Tsai, os outros autores do artigo são Maeesha Tasnim Naomi, Brooke Schatz, Noah Tan, Mitchell Murdock, Dong Shin Park, Daniela Rodrigues Amorim, Fred Jiang, S. Sebastian Pineda, Chinnakkaruppan Adaikkan, Vanesa Fernandez, Ute Geigenmuller, Rosalind Mott Firenze, Manolis Kellis e Ed Boyden.

O financiamento para o estudo veio do Alana Down Syndrome Center do MIT e da Alana USA Foundation, da US National Science Foundation, da La Caixa Banking Foundation, de uma bolsa de pós-doutorado de longo prazo da European Molecular Biology Organization, de Barbara J. Weedon, Henry E. Singleton e da família Hubolow.