Ao combinar informações de muitos grandes conjuntos de dados, pesquisadores do MIT identificaram vários novos alvos potenciais para tratar ou prevenir a doença de Alzheimer.

O estudo revelou genes e vias celulares que não haviam sido associados ao Alzheimer antes, incluindo um envolvido no reparo do DNA. Identificar novos alvos para medicamentos é crucial, pois muitos dos medicamentos para Alzheimer desenvolvidos até o momento não tiveram o sucesso esperado.

Trabalhando com pesquisadores da Escola Médica de Harvard, a equipe utilizou dados de humanos e moscas-das-frutas para identificar vias celulares ligadas à neurodegeneração. Isso permitiu identificar vias adicionais que podem estar contribuindo para o desenvolvimento do Alzheimer.

“Todas as evidências que temos indicam que existem muitas vias diferentes envolvidas na progressão do Alzheimer. É multifatorial, e talvez seja por isso que tem sido tão difícil desenvolver medicamentos eficazes”, afirma Ernest Fraenkel, Professor Grover M. Hermann em Ciências da Saúde e Tecnologia no Departamento de Engenharia Biológica do MIT e autor sênior do estudo. “Precisaremos de algum tipo de combinação de tratamentos que atinjam diferentes partes desta doença.”

Matthew Leventhal, PhD '25, é o principal autor do artigo, que aparece hoje na Nature Communications .

Nas últimas décadas, muitos estudos sugeriram que a doença de Alzheimer é causada pelo acúmulo de placas amiloides no cérebro, o que desencadeia uma cascata de eventos que levam à neurodegeneração.

Vários medicamentos foram desenvolvidos para bloquear ou quebrar essas placas, mas geralmente não têm um efeito drástico na progressão da doença. Na esperança de identificar novos alvos para esses medicamentos, muitos cientistas estão trabalhando para descobrir outros mecanismos que possam contribuir para o desenvolvimento do Alzheimer.

“Uma possibilidade é que talvez haja mais de uma causa para o Alzheimer e que, mesmo em uma única pessoa, possa haver múltiplos fatores contribuintes”, diz Fraenkel. “Portanto, mesmo que a hipótese amiloide esteja correta — e há quem não acredite nisso —, é preciso saber quais são esses outros fatores. E, se conseguirmos identificar todas as causas da doença, teremos uma chance maior de bloquear e talvez até mesmo reverter algumas perdas.”

Para tentar identificar alguns desses outros fatores, o laboratório de Fraenkel se uniu a Mel Feany, professor de patologia na Escola Médica de Harvard e geneticista especializado em genética de moscas-das-frutas.

Usando moscas-das-frutas como modelo, Feany e outros em seu laboratório realizaram uma triagem na qual eliminaram quase todos os genes conservados expressos em neurônios da mosca. Em seguida, mediram se cada uma dessas supressões genéticas tinha algum efeito na idade em que as moscas desenvolvem neurodegeneração. Isso permitiu que identificassem cerca de 200 genes que aceleram a neurodegeneração.

Alguns deles já estavam associados à neurodegeneração, incluindo genes para a proteína precursora do amiloide e para proteínas chamadas presenilinas, que desempenham um papel na formação de proteínas amiloides.

Os pesquisadores então analisaram esses dados usando algoritmos de rede que o laboratório de Fraenkel vem desenvolvendo ao longo dos últimos anos. Esses algoritmos conseguem identificar conexões entre genes que podem estar envolvidos nas mesmas vias e funções celulares.

Neste caso, o objetivo era tentar vincular os genes identificados na triagem da mosca-das-frutas a processos e vias celulares específicos que pudessem contribuir para a neurodegeneração. Para isso, os pesquisadores combinaram os dados da mosca-das-frutas com vários outros conjuntos de dados, incluindo dados genômicos de tecido post-mortem de pacientes com Alzheimer.

O primeiro estágio da análise revelou que muitos dos genes identificados no estudo da mosca da fruta também diminuem à medida que os humanos envelhecem, sugerindo que eles podem estar envolvidos na neurodegeneração em humanos.

Na próxima fase do estudo, os pesquisadores incorporaram dados adicionais relevantes para a doença de Alzheimer, incluindo dados de eQTL (locus de característica quantitativa de expressão) — uma medida de como diferentes variantes genéticas afetam os níveis de expressão de certas proteínas.

Utilizando seus algoritmos de otimização de rede nesses dados, os pesquisadores identificaram caminhos que ligam os genes ao seu potencial papel no desenvolvimento do Alzheimer. A equipe escolheu dois desses caminhos para se concentrar no novo estudo.

A primeira é uma via, não previamente associada à doença de Alzheimer, relacionada à modificação do RNA. A rede sugeriu que, quando um dos dois genes dessa via — MEPCE e HNRNPA2B1 — está ausente, os neurônios se tornam mais vulneráveis ??aos emaranhados de Tau que se formam no cérebro de pacientes com Alzheimer. Os pesquisadores confirmaram esse efeito ao desativar esses genes em estudos com moscas-das-frutas e em neurônios humanos derivados de células-tronco pluripotentes induzidas (IPSCs).

A segunda via relatada neste estudo está envolvida no reparo de danos ao DNA. Essa rede inclui dois genes chamados NOTCH1 e CSNK2A1, que já foram associados à doença de Alzheimer, mas não no contexto do reparo do DNA. Ambos os genes são mais conhecidos por seus papéis na regulação do crescimento celular.

Neste estudo, os pesquisadores encontraram evidências de que, quando esses genes estão ausentes, o dano ao DNA se acumula nas células, por meio de duas vias diferentes de dano ao DNA. O acúmulo de DNA não reparado já havia demonstrado levar à neurodegeneração.

Agora que esses alvos foram identificados, os pesquisadores esperam colaborar com outros laboratórios para ajudar a explorar se os medicamentos que os visam podem melhorar a saúde dos neurônios. Fraenkel e outros pesquisadores estão trabalhando no uso de células-tronco neurais de pacientes com Alzheimer para gerar neurônios que possam ser usados ??para avaliar esses medicamentos.

“A busca por medicamentos para Alzheimer será drasticamente acelerada quando houver sistemas experimentais muito bons e robustos”, afirma. “Estamos chegando a um ponto em que dois sistemas realmente inovadores estão se unindo. Um deles são modelos experimentais melhores baseados em IPSCs, e o outro são modelos computacionais que nos permitem integrar enormes quantidades de dados. Quando esses dois amadurecerem ao mesmo tempo, que é o que estamos prestes a ver, então acredito que teremos alguns avanços.”

A pesquisa foi financiada pelos Institutos Nacionais de Saúde.