Pesquisadores identificaram como variações em um gene chamado TRIO podem influenciar funções cerebrais e resultar em diferentes doenças do neurodesenvolvimento. O estudo, publicado na revista eLife , pode abrir caminho para futuros desenvolvimentos terapêuticos.

O TRIO codifica um grupo diverso de proteínas que controlam a função e a estrutura do citoesqueleto — a estrutura interna da célula. Variantes raras e prejudiciais neste gene foram identificadas em indivíduos com deficiência intelectual, transtorno do espectro autista, esquizofrenia e transtornos relacionados. No entanto, os mecanismos subjacentes às associações ainda não são compreendidos.

“É realmente extraordinário que diferentes variantes neste único gene possam ter efeitos tão dramaticamente diferentes no desenvolvimento e na função do cérebro”, diz Anthony Koleske, PhD , professor titular de Biofísica Molecular e Bioquímica na Escola de Medicina de Yale (YSM) e autor sênior do estudo.

Para entender melhor o impacto desse gene, Koleske e sua equipe investigaram como três variantes do TRIO —K1431M, observada em indivíduos com transtorno do espectro autista, K1918X na esquizofrenia e M2145T encontrada em um indivíduo com transtorno bipolar—afetaram o tamanho do cérebro, os comportamentos e a atividade neuronal de camundongos.

Pacientes portadores de certas mutações do TRIO não apenas apresentam impactos no neurodesenvolvimento, como autismo e deficiência intelectual, mas também tendem a ter circunferências cranianas menores do que o normal, explica Amanda Jeng , candidata a doutorado na YSM e coautora do estudo. "Queríamos verificar se esse também era o caso em camundongos", diz ela.

Os pesquisadores cruzaram camundongos fêmeas e machos com três variantes diferentes do TRIO com camundongos que possuíam a versão típica do gene. Esse cruzamento gerou descendentes com duas versões diferentes do gene — uma de cada progenitor —, imitando o que ocorre em humanos.

De fato, assim como em humanos com variantes em uma cópia do gene TRIO , os pesquisadores descobriram que camundongos com variantes K1431M (associada ao autismo) e K1918X (associada à esquizofrenia) tinham cérebros menores do que camundongos típicos ou aqueles com a variante M2145T (associada ao transtorno bipolar).

Além disso, em uma tarefa de comportamento motor, tanto os camundongos K1431M quanto os K1918X apresentaram menor coordenação e maior dificuldade de movimento em comparação aos camundongos M2145T e aos camundongos típicos. No entanto, embora os camundongos M2145T parecessem não apresentar deficiência motora significativa, os pesquisadores encontraram uma interrupção na forma como seus neurônios recebiam e processavam informações.

Curiosamente, também pareceu haver uma diferença entre camundongos fêmeas e machos em relação aos comportamentos sociais. Por exemplo, em comparação com seus pares, as fêmeas K1431M demonstraram um sinal mais intenso de ansiedade quando confrontadas com camundongos que não conheciam. Enquanto isso, as fêmeas M2145T apresentaram desempenho inferior ao dos machos em tarefas de reconhecimento de objetos, que medem a memória e a capacidade de aprendizagem.

Essas mudanças comportamentais distintas não haviam sido relatadas anteriormente e demonstram a importância de se ter modelos in vivo que se assemelhem às variações genéticas em humanos. "Sem isso, podemos perder aspectos importantes que ocorrem no organismo real em comparação com as linhagens celulares", diz Jeng.

Quando os neurônios se comunicam, uma célula libera sinais químicos que viajam e se ligam aos receptores da segunda célula. Muitos estudos sobre comunicação celular se concentram na parte receptora dessa troca de sinais, afirma a coautora principal, Yevheniia Ishchenko, PhD , pesquisadora associada do YSM, especializada em eletrofisiologia.

"Mas quando você analisa essas três variantes diferentes, o que as diferencia são, na verdade, déficits na parte do neurônio que libera esses neuroquímicos, não apenas na parte que os recebe", diz ela. Ishchenko suspeita que os distintos efeitos combinados desses déficits levam à diversidade nos fenótipos comportamentais.

O TRIO influencia a atividade de uma molécula de sinalização chamada Rac 1, que está envolvida em múltiplos eventos celulares, incluindo a organização do citoesqueleto e aspectos da comunicação celular. Trabalhos recentes de outros cientistas demonstraram que a atividade da via de sinalização Rac1 pode controlar a liberação do glutamato neuroquímico. Ishchenko descobriu que isso também se aplicava à variante K1431M neste estudo. Curiosamente, a atividade da Rac1 aumentou em camundongos com cérebros da variante K1431M; não diminuiu como estudos bioquímicos anteriores sugeriram. Isso novamente destaca a importância dos modelos in vivo, afirma Ishchenko.

Esse resultado inesperado levantou uma questão: a redução da atividade do Rac1 poderia restaurar a liberação de glutamato?

Para testar isso, Ishchenko tratou tecido cerebral que continha a variante K1431M com um composto que inibe Rac1. O inibidor restaurou a capacidade das células de liberar glutamato. "Isso é algo que, no futuro, poderá se traduzir em uma possível estratégia de resgate ou terapêutica", diz Ishchenko.

O estudo demonstra que estudar a variação no gene TRIO in vivo pode ajudar os cientistas a descobrir quais eventos bioquímicos são alterados nesses distúrbios e procurar intervenções apropriadas e específicas para cada distúrbio, diz Ishchenko.

A próxima pergunta é: "Podemos resgatar algumas das mudanças comportamentais associadas a essas variantes normalizando a sinalização Rac1?", ela pergunta. "Estamos investigando isso agora."

A pesquisa relatada neste comunicado foi apoiada pelos Institutos Nacionais de Saúde (números de concessão T32GM136651, R56MH122449, R01MH133562 e R01MH132685) e pela Universidade de Yale. O conteúdo é de exclusiva responsabilidade dos autores e não representa necessariamente a opinião oficial dos Institutos Nacionais de Saúde. Também foi fornecido apoio pela Associação Americana do Coração (número de concessão 20POST35210428) e pela Fundação Simons.