Pesquisadores descobriram uma pequena molécula que restaura mitocôndrias estressadas em células humanas – danos associados ao Parkinson, ELA, doenças cardíacas, diabetes, câncer e outras doenças. O trabalho, agora patenteado, pode levar ao desenvolvimento de novos tratamentos.

As mitocôndrias são as usinas de energia da célula: elas transformam os alimentos que ingerimos na energia que nossas células podem usar. Mas quando o estresse desvia o processo que elas usam para manter sua qualidade, elas são cortadas em fragmentos inúteis e entram em parafuso, que se espalha de célula para célula e desencadeia uma ampla gama de doenças humanas. À medida que os pesquisadores aprendem mais sobre os impactos das mitocôndrias desonestas na saúde, eles têm buscado maneiras de preveni-las ou tratá-las.

Agora, pesquisadores do  Laboratório Nacional de Aceleradores SLAC do Departamento de Energia e da Universidade Stanford afirmam ter encontrado uma maneira de proteger as mitocôndrias do estresse induzido pela exposição a uma molécula altamente reativa chamada peróxido de hidrogênio. Esse tipo específico de dano está associado a doenças neurodegenerativas como Parkinson e Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA), doenças cardíacas, diabetes, doença inflamatória intestinal e câncer, entre outras.

Em experimentos com células renais humanas, a equipe de pesquisa relatou que adicionar uma pequena molécula chamada SP11 às mitocôndrias fragmentadas as tornou saudáveis ??e inteiras novamente. 

A equipe  descreveu seu trabalho em um relatório de 6 de maio na Nature Communications , e Stanford patenteou o SP11 como um candidato potencial para o desenvolvimento de medicamentos.

"Se conseguirmos manter as mitocôndrias em perfeitas condições, poderemos realmente ajudar a tratar muitas doenças humanas crônicas. É por isso que embarcamos neste projeto", disse a professora de Stanford Daria Mochly-Rosen, autora sênior do relatório, cuja pesquisa sobre a química das proteínas produziu fármacos tanto potenciais quanto já implantados com sucesso.

Embora as mitocôndrias sejam mais conhecidas por produzir energia, essa não é a sua única função. "Elas são tão ocupadas! Esta organela é tão crucial", disse Mochly-Rosen. Por exemplo, elas são responsáveis ??pela construção de alguns dos blocos de construção moleculares da célula e por matar deliberadamente células cujo DNA está danificado.

Por muito tempo, os cientistas presumiram que as mitocôndrias estavam confinadas às células hospedeiras, mas recentemente descobriram que isso não é verdade. "Agora sabemos que elas podem sair de uma célula e entrar em outra", disse Mochly-Rosen. "Quando mitocôndrias ruins fazem isso com uma célula saudável, elas podem matá-la. Quando mitocôndrias saudáveis ??fazem isso com uma célula doente, elas podem ajudá-la a se curar."

Dezessete anos atrás, Mochly-Rosen e seus colegas usaram um microscópio para analisar células de um rato com pressão alta e descobriram que as mitocôndrias estavam fragmentadas em pequenos pedaços. Isso desencadeou uma busca para descobrir o que estava acontecendo e como prevenir ou corrigir o problema.

As mitocôndrias são frequentemente retratadas como pequenas jujubas cujo formato nunca muda, disse Suman Pokhrel, que era aluno de doutorado no SLAC e em Stanford na época em que liderou o estudo. Mas, na vida real, elas formam uma rede em constante mutação, semelhante a uma fibrila. Milhares delas circundam o núcleo de cada célula e estão constantemente se dividindo e se fundindo. As mitocôndrias precisam manter um equilíbrio entre divisão e fusão para se manterem saudáveis, aumentarem seu número e produzirem energia suficiente.

Em mitocôndrias saudáveis, uma proteína chamada Drp1 se liga à membrana mitocondrial e inicia a divisão por meio de uma proteína intermediária chamada Mff. Mas quando as mitocôndrias enviam sinais de socorro – por exemplo, se foram atacadas por uma molécula reativa de oxigênio, como o peróxido de hidrogênio, e não conseguem reparar o dano com rapidez suficiente – a Drp1 se liga a uma proteína chamada Fis1 e a utiliza como intermediária.

A Fis1 controla a fissão mitocondrial em leveduras, mas em humanos, isso só traz sofrimento. Ela sequestra o processo normal que as mitocôndrias usam para se dividirem perfeitamente ao meio e, em vez disso, as comprime em pedaços irregulares que se fragmentam em pedaços ainda menores, que não produzem energia suficiente.

Uma solução óbvia seria bloquear a ligação do Drp1 com o Fis1, disse Pokhrel. Mas incapacitar o Drp1 estava fora de questão, pois as células precisam dele para outras funções, incluindo a divisão celular normal. E a superfície da molécula do Fis1 não possui nenhum compartimento óbvio onde um fármaco possa se acoplar. Como afirma Pokhrel, "ambos são essencialmente intransponíveis".

Mas talvez, ele pensou, as moléculas Fis1 que foram ativadas em seu estado de destruição de mitocôndrias teriam um lugar onde uma molécula de medicamento poderia se conectar para prevenir ou reverter o dano.

Encontrar esse ponto fraco e um possível medicamento para combatê-lo exigiu mais de três anos de trabalho que Pokhrel realizou com Mochly-Rosen e o professor Soichi Wakatsuki do SLAC/Stanford como seus orientadores de doutorado, juntamente com colegas de Stanford, da Stanford Synchrotron Radiation Lightsource (SSRL) do SLAC e da Universidade Meiji no Japão.

Por meio de rodadas repetidas de simulações de computador, experimentos bioquímicos, cristalografia de raios X e espalhamento no SSRL, e outras técnicas, a equipe aprendeu como o Fis1 muda de forma em resposta ao estresse oxidativo.

“O processo de resposta ao estresse do Fis1 revelou-se bastante complexo”, disse Wakatsuki, “e desvendá-lo exigiu esforços multidisciplinares extraordinários”.