Uma equipe de pesquisadores da Universidade de Oxford identificou um novo alvo para potenciais tratamentos para a neoplasia mieloproliferativa em fase blástica (NPM-BP), uma das formas mais agressivas de leucemia. Em um estudo publicado na Nature Genetics , pesquisadores investigaram o papel da cromotripsia – um evento dramático no qual os cromossomos se fragmentam e são costurados de forma desordenada – na NMP-BP, um tipo de leucemia caracteristicamente resistente ao tratamento.

A equipe, liderada pelo Grupo Mead do Instituto de Medicina Molecular MRC Weatherall (MRC WIMM) , descobriu que um quarto dos pacientes com BP-MPN apresentava um ganho anormal de material genético do cromossomo 21, conhecido como chr21amp. A equipe analisou amostras de 64 pacientes com BP-MPN. Em alguns casos, esse ganho anormal foi causado por cromotripsia, destacando o impacto disruptivo desse fenômeno nos genomas do câncer.

Fundamentalmente, o estudo, apoiado pelo Centro de Pesquisa Biomédica de Oxford do Instituto Nacional de Pesquisa em Saúde e Cuidados , mostrou que essa amplificação cromossômica estava associada a desfechos mais desfavoráveis em pacientes com BP-MPN, tornando-se um biomarcador potencial para doenças mais agressivas. Dentro da região amplificada, os pesquisadores identificaram um único gene, DYRK1A, como consistentemente superexpresso e mais acessível no DNA de células cancerígenas portadoras dessa anormalidade.

Experimentos posteriores revelaram que as células leucêmicas BP-MPN são altamente dependentes de DYRK1A para sobrevivência e crescimento. O bloqueio de DYRK1A – seja por knockdown genético ou por meio de inibidores químicos – prejudicou significativamente as células cancerígenas em modelos de laboratório e animais.

A autora principal, Charlotte Brierley, disse: 'Juntas, essas descobertas sugerem que o chr21amp não é apenas um marcador de mau prognóstico em BP-MPN, mas também aponta para o DYRK1A como um alvo medicamentoso promissor que surge especificamente de alterações relacionadas à cromotripsia no genoma do câncer.

Esta é a primeira vez que a cromotripsia é associada a uma vulnerabilidade terapêutica. Embora a leucemia BP-MPN seja rara, essas descobertas podem ser aplicáveis ??a outras formas de câncer.

O professor Adam Mead , que supervisionou o trabalho, afirmou: "Este é um belo exemplo de como o perfil molecular profundo de amostras de pacientes pode levar à descoberta de novos alvos terapêuticos para doenças com necessidades não atendidas. Como próximo passo, estamos explorando a possibilidade de iniciar um ensaio clínico utilizando inibidores de DYRK1A já disponíveis."

O artigo completo, ' A amplificação do cromossomo 21 associada à cromotripsia orquestra a transformação para MPN em fase blástica por meio da superexpressão direcionável de DYRK1A ', foi publicado na Nature Genetics .