Enxertos de pele geneticamente modificados a partir de células do próprio paciente podem curar feridas persistentes em pessoas com uma doença dermatológica extremamente dolorosa, demonstrou um ensaio clínico liderado pela Stanford Medicine. Os enxertos tratam a epidermólise bolhosa distrófica grave, ou EB, uma condição genética na qual a pele é tão frágil que o menor toque pode causar bolhas e feridas, levando a lesões grandes e abertas que nunca cicatrizam e são extremamente dolorosas.

Um ensaio clínico de fase 3 demonstrou que pacientes com EB apresentaram cicatrização significativamente melhor, menos dor e menos coceira em feridas tratadas com enxertos geneticamente modificados, em comparação com feridas de pele que não foram enxertadas. Os resultados foram publicados em 23 de junho na revista The Lancet . Os enxertos de pele foram aprovados como terapia para EB em 29 de abril pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA.

“Com nossa nova técnica de terapia genética, tratamos com sucesso as feridas mais difíceis de cicatrizar, que geralmente também eram as mais dolorosas para esses pacientes”, disse a principal autora do estudo, Jean Tang , MD, PhD, professora de dermatologia que trata crianças com EB no Hospital Infantil Lucile Packard, em Stanford. “É um sonho realizado para todos os cientistas, médicos, enfermeiros e pacientes envolvidos no longo e difícil processo de pesquisa.”

Charlotte Brown, de 20 anos, de Birmingham, Alabama, sente muito menos dor devido à EB do que antes de participar do estudo de fase 3 em 2021. Os enxertos geneticamente modificados que ela recebeu no estudo reduziram significativamente a gravidade de diversas feridas crônicas. Ela consegue até manter um emprego que ama.

"Sinceramente, mudou minha vida", disse Brown. "Me sinto muito melhor."

Brown é um dos 11 pacientes que participaram do estudo, a maioria dos quais recebeu o novo tratamento em vários locais da pele.

Os novos enxertos de pele fazem parte de um esforço maior para melhorar as opções de tratamento para pacientes com EB. Outro tratamento, um gel de terapia genética que pode ser aplicado na pele, está disponível para pacientes com EB desde 2023. O gel ajuda a prevenir e curar feridas menores, mas os pacientes ainda precisam de uma maneira eficaz de tratar feridas maiores e mais persistentes. Os enxertos de pele atendem aos requisitos e, como resultado de mais de duas décadas de pesquisa da Stanford Medicine, o desenvolvimento deixou Tang e seus colaboradores "super animados".

"Quem imaginaria que um experimento em um laboratório de Stanford levaria a uma terapia personalizada para pacientes com EB?", disse ela. "Agora há muita esperança."

No início dos anos 2000, equipes de pesquisa da Stanford Medicine conduziram uma série de estudos demonstrando que um gene corrigido poderia ser modificado geneticamente em células da pele, que os enxertos de pele modificados funcionariam em um modelo murino da doença e que os enxertos são seguros e eficazes para pessoas com EB. O tratamento foi então licenciado pela Universidade Stanford pela Abeona Therapeutics Inc., que fabricará os enxertos para os pacientes. Os enxertos estarão disponíveis em cinco hospitais do país, incluindo o Hospital Infantil Lucile Packard de Stanford.

A epidermólise bolhosa distrófica grave é muito rara, afetando uma em cada 500.000 pessoas. Pessoas com a doença apresentam um defeito no gene do colágeno VII, uma proteína que normalmente mantém a pele unida.

“O colágeno VII é como um grampo que une a camada superior à camada inferior da pele”, disse Tang. Sem esse “grampo” molecular, as camadas da pele dos pacientes se separam em resposta a um leve atrito, até mesmo a um toque leve. Isso causa feridas que podem persistir por anos, além de dor e coceira intensas.

“Essas crianças são envoltas em curativos quase da cabeça aos pés, só para proteger a pele delicada”, disse Tang. “Elas são conhecidas como crianças-borboleta porque sua pele é tão frágil quanto as asas de uma borboleta.”

As feridas são propensas a infecções, e até mesmo o banho é doloroso. Ao longo da vida, devido às constantes feridas sem cicatrização e à inflamação, os pacientes com EB apresentam alto risco de câncer de pele.

Outras partes do corpo também são afetadas, pois o colágeno VII ajuda a manter unidas as camadas do trato digestivo e dos olhos, mas os problemas de pele são o aspecto mais difícil da doença.

Em 2003, Paul Khavari , MD, PhD, Professor Carl J. Herzog em Dermatologia na Faculdade de Medicina, e Zurab Siprashvili, PhD, cientista sênior da equipe, desenvolveram uma maneira segura e eficaz de modificar geneticamente células da pele EB com um gene corrigido. A equipe mostrou que a pele resultante poderia ser cultivada em pequenas áreas que tinham colágeno VII funcional e poderiam ser enxertadas com segurança em camundongos. Esse trabalho levou, nas duas décadas seguintes, a estudos da Stanford Medicine que desenvolveram enxertos de pele por terapia genética para pessoas, incluindo um ensaio clínico de fase 1 liderado por Alfred Lane , MD, agora professor emérito de dermatologia, e Peter Marinkovich , MD, professor associado de dermatologia, que mostrou os primeiros sinais de segurança e eficácia dos enxertos e foi publicado em 2016.

Para fazer os enxertos de pele, que são cultivados individualmente para cada paciente, um médico coleta uma pequena biópsia da pele intacta do paciente. A biópsia é levada para um laboratório, onde um retrovírus é usado para introduzir uma versão corrigida do gene do colágeno VII, COL7AI , nas células da pele. As células geneticamente modificadas são cultivadas em folhas de pele, cada uma do tamanho de um cartão de crédito. A preparação dos enxertos leva cerca de 25 dias, após os quais um cirurgião plástico sutura a pele geneticamente modificada em uma ferida. Os pacientes permanecem no hospital por cerca de uma semana antes de retornarem para casa. Como cada enxerto é criado a partir da própria pele do paciente, o tratamento fornece uma pele saudável que corresponde aos marcadores imunológicos dos pacientes, prevenindo a rejeição dos enxertos.

O estudo de fase 3 incluiu 11 pacientes com EB distrófica recessiva, todos com pelo menos 6 anos de idade. O estudo comparou pares de feridas em locais semelhantes na mesma pessoa: uma ferida de cada par foi tratada com um enxerto de pele geneticamente modificado e a outra foi tratada com práticas de cuidado habituais. Cada paciente poderia contribuir com vários pares de feridas; o estudo incluiu, ao final, 43 pares de feridas.

Após a aplicação dos enxertos, a equipe de pesquisa monitorou a cicatrização, a dor e a coceira da ferida em intervalos regulares ao longo de cerca de seis meses. Vinte e quatro semanas após o enxerto, 81% das feridas tratadas estavam pelo menos metade cicatrizadas, em comparação com 16% das feridas do grupo controle. No mesmo período, 65% das feridas tratadas estavam pelo menos três quartos cicatrizadas, em comparação com 7% das feridas do grupo controle, e 16% das feridas tratadas estavam completamente cicatrizadas, em comparação com nenhuma das feridas do grupo controle. Além disso, os relatos dos pacientes sobre dor, coceira e formação de bolhas foram melhores nas áreas enxertadas do que nas feridas do grupo controle, apresentando maior melhora em relação ao valor basal.

Os enxertos de pele foram seguros e os eventos adversos relatados pelos pacientes relacionados ao tratamento não foram graves, segundo o estudo. Dois pacientes apresentaram dor durante o procedimento de enxerto, um apresentou espasmos musculares e um apresentou coceira. Todos esses problemas foram resolvidos com segurança. Alguns pacientes apresentaram infecção leve ou moderada nas feridas tratadas com os enxertos de pele.

Brown ingressou no estudo de fase 3 em 2021, quando ainda cursava o ensino médio. Ela descreve a sensação das feridas de EB que não foram tratadas com os enxertos de pele como "estar queimando o tempo todo, quase como estar submersa em lava".

Os enxertos que ela recebeu no ensaio clínico ajudaram a curar várias feridas grandes e abertas em sua coxa, quadril, abdômen e costas. As feridas agora estão quase totalmente fechadas.

"Não sinto mais tanta dor", disse Brown. "Não preciso usar tantos curativos, então, fisicamente, me sinto muito mais leve."

Brown disse a Tang que, como não tinha mais feridas purulentas que precisassem ser cobertas com curativos grossos, ela se sentia confortável usando um vestido e tinha confiança para ir ao baile de formatura do ensino médio.

Os pais de Brown são enfermeiros, e um de seus avôs é cientista. Agora, com a gravidez na adolescência exigindo menos de sua atenção, ela se juntou à tradição familiar de trabalhar na área da saúde com um emprego que ama: é técnica em farmácia.

“Eu nunca imaginei isso antes”, ela disse.

Os enxertos também receberam avaliações entusiasmadas de outros participantes do estudo.

"Outros pacientes me disseram o quanto de suas vidas e atenção estavam voltadas para essas feridas dolorosas", disse Tang. "Não tê-las é muito libertador."

Os pacientes do ensaio clínico serão acompanhados pela equipe de pesquisa por até 15 anos para verificar o sucesso contínuo dos enxertos. Os pesquisadores esperam que os enxertos reduzam os riscos a longo prazo de infecções e câncer de pele nos locais onde forem utilizados.

“É importante avisar os pacientes: isso pode lhe dar uma chance de lutar”, disse Brown. “Se você tem medo de não conseguir fazer as coisas, isso vai te ajudar a chegar mais perto de uma vida normal ou te dar uma qualidade de vida melhor do que antes.”

Tang está animado para ver como as terapias, quando estiverem disponíveis para pacientes muito jovens, ajudarão.

“Espero que, se esses pacientes forem diagnosticados ainda bebês e iniciarem o tratamento com gel de terapia genética, talvez não desenvolvam grandes feridas”, disse Tang. “Mas se os géis não funcionarem e a ferida se expandir, a terapia de enxerto de pele é o tratamento certo. Espero que o ciclo de vida da doença deles seja modificado, com menos sofrimento.”