Frear uma enzima pode resgatar neurônios que estão morrendo devido a um tipo de doença de Parkinson causada por uma única mutação genética, de acordo com um novo estudo conduzido em camundongos pela Stanford Medicine.

A mutação genética faz com que uma enzima chamada cinase 2 de repetição rica em leucina, ou LRRK2, fique hiperativa. O excesso de atividade da enzima LRRK2 altera a estrutura das células cerebrais de uma forma que interrompe a comunicação crucial entre os neurônios que produzem o neurotransmissor dopamina e as células do estriado, uma região profunda do cérebro que faz parte do sistema dopaminérgico e está envolvida no movimento, na motivação e na tomada de decisões.

“Os resultados deste estudo sugerem que a inibição da enzima LRRK2 pode estabilizar a progressão dos sintomas se os pacientes puderem ser identificados precocemente”, disse Suzanne Pfeffer , PhD, Professora Emma Pfeiffer Merner em Ciências Médicas e professora de bioquímica. Os pesquisadores podem mitigar a hiperatividade da LRRK2 usando o inibidor da cinase MLi-2 LRRK2, uma molécula que se liga à enzima e diminui sua atividade.

Pfeffer acrescentou que, como a mutação genética não é a única maneira de resultar em uma enzima LRRK2 hiperativa, o tratamento com inibidor pode ajudar com outros tipos de doença de Parkinson ou até mesmo outras doenças neurodegenerativas.

Pfeffer é o autor sênior do estudo publicado na Science Signaling em 1º de julho. Ebsy Jaimon , PhD, pós-doutoranda em bioquímica, é a autora principal. O trabalho faz parte de uma colaboração de longa data com Dario Alessi, PhD, da Universidade de Dundee, na Escócia.

Cerca de 25% dos casos de doença de Parkinson são causados por mutações genéticas, e a única mutação genética que torna a enzima LRRK2 excessivamente ativa é uma das mais comuns. Uma enzima LRRK2 hiperativa faz com que as células percam seus cílios primários, um apêndice celular que atua como uma antena, enviando e recebendo mensagens químicas. Uma célula que perdeu seus cílios primários é como seu celular quando a rede cai – nenhuma mensagem chega ou é enviada.

Em um cérebro saudável, muitas mensagens são enviadas e recebidas entre os neurônios dopaminérgicos em uma região do cérebro chamada substância negra e o estriado. Essas "conversas" celulares são possíveis porque os axônios dos neurônios dopaminérgicos, que são extensões tubulares que se originam do corpo celular, alcançam todo o estriado para se comunicar com os neurônios e a glia, células que sustentam a função neuronal.

Uma comunicação importante que é interrompida pelo excesso de atividade da enzima LRRK2 ocorre quando os neurônios dopaminérgicos são estressados e liberam um sinal no estriado chamado ouriço sônico (em homenagem ao personagem de desenho animado). Em um cérebro saudável, isso faz com que certos neurônios e astrócitos, um tipo de célula de suporte glial, no estriado produzam proteínas chamadas fatores neuroprotetores. Como o próprio nome sugere, essas proteínas ajudam a proteger outras células da morte. Quando há excesso de atividade da enzima LRRK2, muitas células estriatais perdem seus cílios primários – e sua capacidade de receber o sinal dos neurônios dopaminérgicos. Essa interrupção na sinalização do ouriço sônico significa que os fatores neuroprotetores necessários não são produzidos.

O objetivo do estudo era testar se o inibidor da cinase MLi-2 LRRK2 revertia os efeitos da atividade excessiva da enzima LRRK2. Como os neurônios e células gliais examinados neste estudo estavam totalmente maduros e não se reproduziam mais por divisão celular, os pesquisadores inicialmente não tinham certeza se os cílios poderiam se regenerar. Trabalhando com camundongos com a mutação genética que causa hiperatividade da LRRK2 e sintomas consistentes com a doença de Parkinson em estágio inicial, os cientistas primeiro tentaram alimentar os camundongos com o inibidor por duas semanas. Não foram detectadas alterações na estrutura cerebral, na sinalização ou na viabilidade dos neurônios dopaminérgicos.

Descobertas recentes sobre neurônios envolvidos na regulação dos ritmos circadianos, ou ciclos de sono-vigília, inspiraram os pesquisadores a tentar novamente. Os cílios primários dessas células – que também não estavam mais se dividindo – cresciam e encolhiam a cada 12 horas.

“A descoberta de que outras células que não se dividem produzem cílios nos fez perceber que era teoricamente possível que o inibidor funcionasse”, disse Pfeffer.

A equipe decidiu ver o que acontecia depois que camundongos com enzima LRRK2 hiperativa consumiam o inibidor por um período mais longo; Pfeffer descreveu os resultados como "assombrosos".

Após três meses de ingestão do inibidor, a porcentagem de neurônios estriados e gliais tipicamente afetados pela enzima LRRK2 hiperativa que apresentavam cílios primários em camundongos com a mutação genética era indistinguível daquela em camundongos sem a mutação genética. Da mesma forma que mudar de uma área com sinal de celular irregular para uma com sinal bom restaura nossa capacidade de enviar e receber mensagens de texto, o aumento de cílios primários restaurou a comunicação entre os neurônios dopaminérgicos e o estriado.

Os neurônios estriados e a glia voltaram a secretar fatores neuroprotetores em resposta à sinalização hedgehog dos neurônios dopaminérgicos nas mesmas quantidades que os cérebros de camundongos sem a mutação genética. A sinalização hedgehog dos neurônios dopaminérgicos diminuiu, sugerindo que eles estavam sob menos estresse. E os indicadores da densidade de terminações nervosas dopaminérgicas no estriado dobraram, sugerindo uma recuperação inicial para neurônios que estavam em processo de morte.

“Essas descobertas sugerem que pode ser possível melhorar, não apenas estabilizar, a condição de pacientes com doença de Parkinson”, disse Pfeffer.

Os primeiros sintomas da doença de Parkinson surgem cerca de 15 anos antes de alguém notar um tremor. Normalmente, esses sintomas são perda do olfato, constipação e um distúrbio do sono em que as pessoas representam seus sonhos enquanto ainda dormem, de acordo com Pfeffer. Ela disse que a esperança é que pessoas com a mutação genética LRRK2 possam iniciar um tratamento que iniba a enzima o mais cedo possível.

O próximo passo da equipe de pesquisa é testar se outras formas da doença de Parkinson que não estão associadas à mutação genética LRRK2 podem se beneficiar desse tipo de tratamento.

“Estamos muito animados com essas descobertas. Elas sugerem que essa abordagem tem grande potencial para ajudar os pacientes em termos de restauração da atividade neuronal neste circuito cerebral”, disse Pfeffer. “Existem vários ensaios clínicos com inibidores de LRRK2 em andamento, e nossa esperança é que essas descobertas em camundongos se apliquem a pacientes no futuro.”