Pesquisadores da Stanford Medicine e seus colegas descobriram que uma célula rara no revestimento dos pulmões é fundamental para a resposta de todo o órgão, necessária para reparar danos causados por toxinas como as presentes na fumaça de incêndios florestais ou em vírus respiratórios. Um processo semelhante ocorre no pâncreas, onde as células, chamadas células neuroendócrinas, iniciam uma cascata biológica que protege as células das ilhotas pancreáticas produtoras de insulina contra danos.

O tratamento das vias aéreas de camundongos com um medicamento experimental que ativa a via de reparo protegeu suas vias aéreas de danos após a infecção por influenza ou pelo vírus que causa a COVID-19. Por outro lado, os animais nos quais a via foi bloqueada apresentaram danos muito mais graves às vias aéreas.

Os pesquisadores acreditam que ativar a via de sinalização iniciada pelas células neuroendócrinas das vias aéreas ou pancreáticas de forma semelhante em humanos pode aumentar a capacidade de bombeiros e pessoas com doenças respiratórias de evitar danos pulmonares permanentes. Eles também suspeitam que isso possa ajudar a prevenir a progressão do diabetes em pessoas com síndrome metabólica.

“Toda essa cascata de sinalização protege e regenera células vulneráveis nas vias aéreas e no pâncreas”, disse Philip Beachy , PhD, professor de urologia e biologia do desenvolvimento. “Se esse circuito for interrompido, o dano é muito pior – células especializadas das vias aéreas são perdidas e as células-tronco não conseguem se dividir para reparar o dano. Acreditamos que seja importante em muitos outros tecidos do corpo.”

Embora o estudo tenha sido conduzido em camundongos, há indícios interessantes de uma via semelhante em humanos: pessoas tratadas com um medicamento contra o câncer que bloqueia a via têm duas vezes mais chances de desenvolver diabetes após o tratamento do que seus pares.

“A associação é altamente significativa e nos dá indícios iniciais de que a ativação dessa via pode ser protetora para pessoas com síndrome metabólica que estão começando a perder a função das células beta”, disse Beachy.

Beachy, professor Ernest e Amelia Gallo e membro do Instituto de Células-Tronco de Stanford, é o autor sênior da pesquisa, publicada online em 9 de junho na Cell . O pesquisador William Kong , PhD, é o primeiro autor do estudo.

As células neuroendócrinas representam menos de 1% do número total de células que revestem as vias aéreas, que são compostas por um tipo de tecido chamado epitélio. Algumas delas se agrupam nos chamados corpos neuroepiteliais e desempenham um papel importante na detecção dos níveis de oxigênio e na modulação das respostas imunológicas nos pulmões. Mas outras, especialmente as da via aérea traqueal, são solitárias, aninhadas entre outros tipos de células epiteliais. Até agora, não estava claro exatamente qual a função dessas células neuroendócrinas solitárias.

O laboratório de Beachy tem se concentrado na função de uma família de proteínas chamada proteínas Hedgehog desde que Beachy identificou o primeiro membro em moscas-das-frutas em 1992. Os membros da família são mais conhecidos por sua função crítica na padronização embrionária no desenvolvimento inicial, mas também auxiliam no rejuvenescimento de muitos tipos de tecidos. O ouriço-do-deserto é um dos menos estudados dos três membros da família (os outros são o ouriço-sônico e o ouriço-indiano).

Trabalhos anteriores no laboratório de Beachy mostraram que as células-tronco no revestimento epitelial da bexiga respondem a uma cascata de sinais iniciada pelo Sonic hedgehog para regenerar o revestimento da bexiga após uma infecção bacteriana. Eles se perguntaram se as proteínas hedgehog estariam envolvidas no reparo de danos em outros tecidos epiteliais, como as vias aéreas.

Quando Kong utilizou uma técnica chamada sequenciamento de RNA em massa para procurar mensagens genéticas que codificassem qualquer um dos membros da família hedgehog nas células da traqueia, eles detectaram um sinal fraco para a proteína Desert hedgehog, mas não para os outros dois membros da família. Quando eles manipularam camundongos de forma a fazer com que as células que expressavam a proteína Desert hedgehog se tornassem fluorescentes, eles observaram que as células neuroendócrinas solitárias estavam produzindo a proteína Desert hedgehog.

Pesquisas posteriores mostraram que a proteína Desert Hedgehog deixa o epitélio e viaja para a camada de tecido abaixo dele, chamada mesênquima. Lá, ela ativa as células para que comecem a produzir outra proteína chamada Gli1. Quando as células das vias aéreas detectam danos, a Gli1 induz a expressão de uma proteína chamada IL-6, que ativa as células-tronco do epitélio, chamadas células basais, a se dividirem e se especializarem para reparar os danos.

Essa interação entre as camadas de tecido, que os pesquisadores chamam de feedback epitelial-mesenquimal, protege e regenera células especializadas no epitélio pulmonar, incluindo células multiciliadas que usam seus braços emplumados para varrer partículas e vírus para fora dos pulmões e células secretoras que produzem muco para capturar invasores indesejados. Na ausência dessas células, vírus e toxinas podem penetrar muito mais profundamente nos pulmões.

Todo o processo acontece poucas horas após a exposição à toxina, em uma cascata coordenada que eventualmente inclui até mesmo células das vias aéreas que não expressam Gli1.

“Em cada estágio, o sinal é amplificado até que toda a traqueia seja impactada”, disse Beachy. “Essa resposta rápida não apenas protege as células epiteliais da morte, mas também ativa uma resposta regenerativa.”

As consequências de impedir essa mensagem de proteção são graves.

Tanto a proteína Desert hedgehog quanto a Gli1 são cruciais para o processo de reparo. Camundongos incapazes de produzir Desert hedgehog ou Gli1 foram muito mais sensíveis à exposição ao gás dióxido de enxofre, que é um poluente ambiental e imita os danos causados por outras toxinas inaladas. Enquanto os camundongos controle perderam 85% das células ciliadas e 41% das células secretoras em 24 horas, os camundongos sem a proteína perderam 96% das células ciliadas e 88% das células secretoras no mesmo período.

A ativação da via de sinalização do ouriço com uma pequena molécula aumentou drasticamente a sobrevivência celular após a exposição ao dióxido de enxofre: 66% das células ciliadas e 82% das células secretoras sobreviveram em animais tratados, contra 9,7% das células ciliadas e 43% das células secretoras em animais de controle.

Em seguida, Kong testou o efeito da ativação da via Desert Hedgehog em camundongos infectados com influenza e o vírus que causa a COVID-19. Embora nenhum camundongo incapaz de produzir Gli tenha sobrevivido mais de cinco dias após a infecção por influenza, todos os camundongos tratados com o ativador de molécula pequena sobreviveram pelo menos oito dias após a infecção. Camundongos infectados com o vírus que causa a COVID-19 que não conseguiram ativar a via Desert Hedgehog sofreram extensa perda de células ciliadas nas vias aéreas.

Por fim, os pesquisadores voltaram sua atenção para o pâncreas, que possui uma organização tecidual semelhante à das vias aéreas. Descobriram que as células beta produtoras de insulina, um tipo de célula neuroendócrina, também produzem o ouriço do deserto e que o órgão exibe o mesmo ciclo de retroalimentação epitelial-mesenquimal com IL-6 para proteger as células vulneráveis.

Os pesquisadores agora estão explorando se e como a via do ouriço pode ser ativada em humanos para prevenir danos pulmonares em pessoas expostas a toxinas transportadas pelo ar ou que correm risco de diabetes.

“Temos motivos para acreditar que talvez não seja uma boa ideia ativar a via do ouriço a longo prazo”, disse Beachy. “Estamos considerando como estimular a via de forma direcionada, seja aplicando-a nas vias aéreas com um aerossol ou direcionando-a para o pâncreas. E temos indícios iniciais de que isso pode ser possível.”