Com a ajuda da inteligência artificial, pesquisadores do MIT desenvolveram novos antibióticos que podem combater duas infecções difíceis de tratar: a Neisseria gonorrhoeae resistente a medicamentos e o Staphylococcus aureus  multirresistente a medicamentos (MRSA).

Utilizando algoritmos generativos de IA, a equipe de pesquisa projetou mais de 36 milhões de compostos possíveis e os selecionou computacionalmente quanto às propriedades antimicrobianas. Os principais candidatos descobertos são estruturalmente distintos de quaisquer antibióticos existentes e parecem atuar por meio de novos mecanismos que rompem as membranas celulares bacterianas.

Essa abordagem permitiu que os pesquisadores gerassem e avaliassem compostos teóricos nunca antes vistos — uma estratégia que eles agora esperam aplicar para identificar e projetar compostos com atividade contra outras espécies de bactérias.

“Estamos entusiasmados com as novas possibilidades que este projeto abre para o desenvolvimento de antibióticos. Nosso trabalho demonstra o poder da IA do ponto de vista do design de medicamentos e nos permite explorar espaços químicos muito maiores, antes inacessíveis”, afirma James Collins, Professor Termeer de Engenharia Médica e Ciências no Instituto de Engenharia Médica e Ciências (IMES) e no Departamento de Engenharia Biológica do MIT.

Collins é o autor sênior do estudo, publicado hoje na Cell . Os autores principais do artigo são a pós-doutoranda do MIT Aarti Krishnan, a ex-pós-doutoranda Melis Anahtar (2008) e a doutoranda Jacqueline Valeri (2023).

Nos últimos 45 anos, algumas dezenas de novos antibióticos foram aprovados pela FDA, mas a maioria são variantes de antibióticos existentes. Ao mesmo tempo, a resistência bacteriana a muitos desses medicamentos tem aumentado. Globalmente, estima-se que infecções bacterianas resistentes a medicamentos causem quase 5 milhões de mortes por ano.

Na esperança de encontrar novos antibióticos para combater esse problema crescente, Collins e outros do  Projeto Antibióticos-IA do MIT aproveitaram o poder da IA para analisar enormes bibliotecas de compostos químicos existentes. Esse trabalho resultou em vários candidatos promissores a medicamentos, incluindo  halicina e  abaucina .

Para dar continuidade a esse progresso, Collins e seus colegas decidiram expandir sua busca para moléculas que não podem ser encontradas em nenhuma biblioteca química. Ao usar IA para gerar moléculas hipoteticamente possíveis que não existem ou não foram descobertas, eles perceberam que seria possível explorar uma diversidade muito maior de potenciais compostos para fármacos.

Em seu novo estudo, os pesquisadores empregaram duas abordagens diferentes: primeiro, eles direcionaram algoritmos de IA generativa para projetar moléculas com base em um fragmento químico específico que mostrou atividade antimicrobiana e, segundo, eles deixaram os algoritmos gerarem moléculas livremente, sem precisar incluir um fragmento específico.

Para a abordagem baseada em fragmentos, os pesquisadores buscaram identificar moléculas que pudessem matar N. gonorrhoeae , uma bactéria Gram-negativa que causa gonorreia. Eles começaram reunindo uma biblioteca de cerca de 45 milhões de fragmentos químicos conhecidos, consistindo em todas as combinações possíveis de 11 átomos de carbono, nitrogênio, oxigênio, flúor, cloro e enxofre, juntamente com fragmentos do espaço REadily Accessible (REAL) da Enamine.

Em seguida, eles analisaram a biblioteca usando modelos de aprendizado de máquina que o laboratório de Collins havia treinado anteriormente para prever a atividade antibacteriana contra N. gonorrhoeae . Isso resultou em quase 4 milhões de fragmentos. Eles reduziram esse conjunto removendo quaisquer fragmentos que se previa serem citotóxicos para células humanas, apresentassem fragilidades químicas e fossem conhecidos por serem semelhantes aos antibióticos existentes. Isso os deixou com cerca de 1 milhão de candidatos.

Por meio de várias rodadas de experimentos adicionais e análises computacionais, os pesquisadores identificaram um fragmento que chamaram de F1, que parecia ter atividade promissora contra N. gonorrhoeae . Eles usaram esse fragmento como base para gerar compostos adicionais, utilizando dois algoritmos de IA generativa diferentes.

Um desses algoritmos, conhecido como mutações quimicamente razoáveis (CReM), começa com uma molécula específica contendo F1 e, em seguida, gera novas moléculas adicionando, substituindo ou excluindo átomos e grupos químicos. O segundo algoritmo, F-VAE (autocodificador variacional baseado em fragmentos), pega um fragmento químico e o transforma em uma molécula completa. Ele faz isso aprendendo padrões de como os fragmentos são comumente modificados, com base em seu pré-treinamento em mais de 1 milhão de moléculas do banco de dados ChEMBL.

Esses dois algoritmos geraram cerca de 7 milhões de candidatos contendo F1, que os pesquisadores então rastrearam computacionalmente quanto à atividade contra N. gonorrhoeae . Essa triagem resultou em cerca de 1.000 compostos, e os pesquisadores selecionaram 80 deles para verificar se poderiam ser produzidos por fornecedores de síntese química. Apenas dois deles puderam ser sintetizados, e um deles, denominado NG1, foi muito eficaz em matar N. gonorrhoeae em uma placa de laboratório e em um modelo murino de infecção por gonorreia resistente a medicamentos.

Experimentos adicionais revelaram que o NG1 interage com uma proteína chamada LptA, um novo alvo de fármaco envolvido na síntese da membrana externa bacteriana. Aparentemente, o fármaco atua interferindo na síntese da membrana, o que é fatal para as células.

Em uma segunda rodada de estudos, os pesquisadores exploraram o potencial do uso de IA generativa para projetar moléculas livremente, usando bactérias Gram-positivas, S. aureus, como alvo.

Novamente, os pesquisadores usaram CReM e VAE para gerar moléculas, mas desta vez sem restrições além das regras gerais de como os átomos podem se unir para formar moléculas quimicamente plausíveis. Juntos, os modelos geraram mais de 29 milhões de compostos. Os pesquisadores então aplicaram os mesmos filtros usados nos candidatos de N. gonorrhoeae , mas com foco em S. aureus , reduzindo o conjunto para cerca de 90 compostos.

Eles conseguiram sintetizar e testar 22 dessas moléculas, e seis delas demonstraram forte atividade antibacteriana contra S. aureus  multirresistente cultivado em laboratório. Eles também descobriram que o principal candidato, denominado DN1, foi capaz de eliminar uma infecção cutânea por S. aureus resistente à meticilina (MRSA) em um modelo murino. Essas moléculas também parecem interferir nas membranas celulares bacterianas, mas com efeitos mais amplos, não se limitando à interação com uma proteína específica.

A Phare Bio, uma organização sem fins lucrativos que também faz parte do Projeto Antibióticos-IA, está agora trabalhando em modificações adicionais no NG1 e no DN1 para torná-los adequados para testes adicionais.

“Em colaboração com a Phare Bio, estamos explorando análogos, além de trabalhar no desenvolvimento pré-clínico dos melhores candidatos, por meio de trabalhos em química medicinal”, afirma Collins. “Também estamos entusiasmados com a aplicação das plataformas que Aarti e a equipe desenvolveram em outros patógenos bacterianos de interesse, notadamente Mycobacterium tuberculosis e Pseudomonas aeruginosa .”

A pesquisa foi financiada, em parte, pela Agência de Redução de Ameaças de Defesa dos EUA, pelos Institutos Nacionais de Saúde, pelo Projeto Audacious, pelo Flu Lab, pela Sea Grape Foundation, por Rosamund Zander e Hansjorg Wyss para a Wyss Foundation e por um doador anônimo.