Um novo artigo publicado na Nature mostra como, em um projeto colaborativo entre diversas disciplinas médicas, pesquisadores de Oxford do Departamento de Neurociências Clínicas de Nuffield (NDCN) e do Departamento de Bioquímica identificaram uma nova ligação genética com a dor.

A dor crônica muda a vida e é considerada uma das principais causas de incapacidade em todo o mundo, dificultando a vida diária de milhões de pessoas e agravando os problemas pessoais e econômicos. Apesar das teorias estabelecidas sobre os mecanismos moleculares por trás dela, os cientistas não conseguiram identificar os processos específicos no corpo responsáveis, até agora.

Em uma colaboração empolgante, uma equipe liderada pelo Professor David Bennett , do NDCN , e pelo Professor Simon Newstead, do Departamento de Bioquímica e do Instituto Kavli para Descoberta de Nanociência, identificou uma nova ligação genética com a dor, determinou a estrutura do transportador molecular que esse gene codifica e vinculou sua função à dor.

Os resultados da pesquisa, financiada pela Wellcome e apoiada pelo Centro de Pesquisa Biomédica Oxford Health do NIHR (OH BRC), oferecem um alvo novo, promissor e específico para desenvolver um medicamento para aliviar a dor crônica.

Em muitas condições de dor crônica, os nociceptores – células nervosas que detectam lesões nos tecidos – tornam-se hiperativos e enviam muitos sinais de dor ao cérebro, causando mais sofrimento do que o normal. A regulação desses sinais não é totalmente compreendida, embora alguns estudos tenham associado essas alterações às poliaminas – substâncias químicas naturais produzidas pelo corpo para ajudar as células a desempenhar uma variedade de funções normais.

Com o tempo, acredita-se que uma concentração maior de poliaminas contribua para a hipersensibilização das células nervosas, causando danos a longo prazo e, por fim, levando à dor crônica, enviando mais sinais de dor ao cérebro do que o normal. Isso significa que mesmo estímulos de baixa intensidade podem ser mais dolorosos do que o normal.

No entanto, até agora, essas teorias não foram comprovadas. Sem um alvo específico conhecido, a dor crônica é difícil de tratar e levou à dependência de opioides potentes e de ação contundente. Embora eficazes na redução da dor, essas drogas atuam em múltiplas vias cerebrais e podem resultar em dependência, levando a impactos profundos e de longo prazo na saúde.

O professor David Bennett afirmou: "A dor crônica continua sendo um enorme problema social, pois está se tornando mais comum e os tratamentos atuais falham. Precisamos entender os mecanismos por trás da dor crônica em humanos e, principalmente, identificar novos alvos para analgésicos."

Para entender por que algumas pessoas são mais afetadas pela dor crônica, a equipe de pesquisa do NDCN utilizou inicialmente o UK Biobank para comparar dados genéticos com as respostas dos participantes a um questionário sobre dor. Eles descobriram que pessoas com uma variante do gene SLC45A4 eram mais propensas a relatar níveis mais elevados de dor. Essas descobertas foram replicadas ao utilizar dados de outros estudos populacionais importantes, como o FinnGen.

Os pesquisadores então se propuseram a entender o que esse gene codifica. O autor principal do artigo, o pesquisador sênior de pós-doutorado, Dr. Steven Middleton, explicou: "Associar o SLC45A4 à dor crônica em humanos foi realmente empolgante, mas o próximo desafio foi desvendar exatamente o que o SLC45A4 faz no corpo. Notavelmente, identificamos que o SLC45A4 é o tão esperado transportador neuronal de poliaminas, que é particularmente importante na regulação de como alguns nervos respondem a estímulos dolorosos. Isso ampliou nossa compreensão da sinalização da dor no corpo e abriu novos caminhos de pesquisa voltados para o tratamento da dor crônica. Nosso trabalho exemplifica o poder da ciência da descoberta e da colaboração multidisciplinar."

Colaborando com o Professor Simon Newstead no Departamento de Bioquímica e usando microscopia crioeletrônica, a equipe determinou a estrutura do transportador em humanos, a primeira vez que isso foi feito em 3D, confirmando que ele é responsável por enviar poliaminas através das células nervosas.

A equipe de pesquisa também descobriu que esse gene estava presente em níveis elevados no gânglio da raiz dorsal, a região onde os neurônios sensoriais transportam informações da pele e dos músculos. As células nervosas dessa região são responsáveis pela detecção da dor, sendo o número de sinais enviados ao cérebro responsável pela modulação da nossa resposta à dor.

Ao realizar experimentos em camundongos sem SLC45A4 — um gene compartilhado com humanos —, os animais demonstraram uma resposta menor a estímulos típicos de dor. O sistema nervoso dos camundongos não é idêntico ao dos humanos, mas existem muitos mecanismos básicos compartilhados entre eles, humanos e outros mamíferos, o que demonstra ser promissor para pesquisas futuras sobre o gene SLC45A4.

O professor Simon Newstead afirmou: "Descobertas significativas ocorrem quando compreendemos como os tecidos e órgãos complexos do nosso corpo funcionam e se comunicam. Os transportadores de membrana desempenham um papel fundamental nessa comunicação. Nossas descobertas agora revelam uma nova ligação entre o transporte de membrana e a dor crônica, abrindo caminho para uma compreensão mais profunda de como o metabolismo e a dor estão conectados no corpo humano."

Com mais pesquisas, se um medicamento bem-sucedido puder ser desenvolvido, ele poderá reduzir a dor crônica de longo prazo sem depender de opioides fortes, levando a tratamentos mais seguros e eficazes para pacientes no mundo todo.

O professor Bennett concluiu: "Descobrimos um novo gene para a dor, obtivemos insights sobre a estrutura atômica dessa molécula e conectamos sua função à excitabilidade dos neurônios que respondem à lesão tecidual. Em última análise, nossas descobertas revelam um novo alvo promissor para o tratamento da dor crônica."