Um novo estudo publicado na Nature revela que o ambiente mecânico ao redor de um tumor pode fazer com que as células cancerígenas alterem seu comportamento, desencadeando uma mudança de crescimento rápido para um estado mais invasivo e resistente a medicamentos.

As células cancerígenas são notoriamente flexíveis e assumem novas características à medida que se movem pelo corpo. Muitas dessas mudanças se devem a modificações epigenéticas – a forma como o DNA é empacotado – e não a mutações no próprio DNA. Essas modificações são difíceis de identificar porque são reversíveis e podem ser ativadas e desativadas.

Tradicionalmente, acreditava-se que as alterações epigenéticas surgiam de processos celulares internos, como a metilação de histonas ou a acetilação de DNA, ou de sinais bioquímicos como fatores de crescimento ou metabólitos no microambiente tumoral. Mas, em um novo estudo liderado por Miranda Hunter (Memorial Sloan Kettering Cancer Center) e Richard White , da Ludwig Oxford , sabemos agora que o ambiente físico em que essas células se encontram é um fator-chave.

Utilizando um modelo de melanoma em peixe-zebra, os autores demonstram que, quando as células tumorais estão fortemente confinadas pelos tecidos circundantes, elas sofrem alterações estruturais e funcionais. Em vez de continuarem a se dividir rapidamente, as células ativam um programa de "invasão neuronal", permitindo que migrem e se espalhem para o tecido circundante.

No centro dessa transformação está a HMGB2: uma proteína que deforma o DNA. O estudo demonstra que a HMGB2 responde ao estresse mecânico do confinamento ligando-se à cromatina, alterando a forma como o material genético é empacotado. Isso expõe regiões do genoma associadas à invasividade. Como resultado, células com altos níveis de HMGB2 tornam-se menos proliferativas, porém mais invasivas e resistentes ao tratamento.

A equipe também descobriu que as células de melanoma se adaptam a essa pressão externa remodelando seu esqueleto interno, formando uma estrutura semelhante a uma gaiola ao redor do núcleo. Esse escudo protetor envolve o complexo LINC, uma ponte molecular que conecta o esqueleto da célula ao envoltório nuclear, ajudando a proteger o núcleo da ruptura e dos danos ao DNA causados pelo estresse induzido pelo confinamento.

Richard White , Professor de Genética na Ludwig Cancer Research de Oxford e principal autor, afirmou: "As células cancerígenas podem alternar rapidamente entre diferentes estados, dependendo de sinais em seu ambiente. Nosso estudo demonstrou que essa mudança pode ser desencadeada por forças mecânicas no microambiente tumoral. Essa flexibilidade representa um grande desafio para o tratamento, pois terapias que visam células em rápida divisão podem não identificar aquelas que transitaram para um fenótipo invasivo e resistente a medicamentos. Ao identificar os fatores envolvidos nessa mudança, esperamos ser capazes de desenvolver terapias que previnam ou até mesmo revertam a transformação invasiva."

Os resultados destacam o papel do microambiente tumoral na formação do comportamento das células cancerígenas, mostrando como sinais físicos podem levar as células a reorganizar seu citoesqueleto, núcleo e arquitetura da cromatina para alternar entre os estados de crescimento e invasão. Crucialmente, o estudo também demonstra como o estresse físico pode atuar como um potente e subestimado fator de mudança epigenética.