Quase três quartos das pessoas com um subtipo de uma forma rara de câncer no sangue mortal tiveram seus cânceres se tornados indetectáveis – conforme medido por exames de imagem, exames laboratoriais e exame de amostras de biópsia – após tratamento com um medicamento chamado pemigatinibe em um estudo multicêntrico internacional de Fase 2 conduzido pela Stanford Medicine. As respostas duraram de meses a anos e permitiram transplantes de células-tronco potencialmente curativos em 13 dos 45 participantes do estudo.

Os cânceres, chamados neoplasias mieloides/linfoides, ou NLM, podem ser crônicos ou agudos (também chamados de fase blástica) no momento do diagnóstico. Um subconjunto dessas doenças é caracterizado por rearranjos no gene de uma proteína chamada receptor do fator de crescimento de fibroblastos 1, ou FGFR1, que faz com que a proteína seja anormalmente ativa. Esse subconjunto de NLM com rearranjos no gene FGFR1 é particularmente agressivo, com uma taxa de sobrevida global em um ano de 43%. O pemigatinibe interfere na atividade do FGFR1.

Embora as pessoas na fase crônica da doença tenham respondido mais dramaticamente ao pemigatinibe no estudo, quase metade dos participantes na fase blástica também apresentaram respostas completas, porém menos duradouras.

“Essencialmente, todos na fase crônica da doença responderam bem ao tratamento com pemigatinibe, e a taxa de resposta para pessoas na fase aguda – cerca de 44% – ainda é muito impressionante”, disse  Jason Gotlib , MD, professor de hematologia e pesquisador principal do estudo. “Além disso, as respostas para pessoas na fase crônica são duradouras. Tenho um paciente que toma o medicamento há mais de sete anos e cuja doença não apresentou recidiva.”

Aos 12 e 24 meses, respectivamente, as taxas estimadas de sobrevida livre de progressão foram de 78% e 70%, e as taxas de sobrevida global foram de 79% e 72%.

Os resultados dramáticos do estudo em andamento, lançado em 2017, fizeram com que a Food and Drug Administration aprovasse o uso de pemigatinibe em pacientes com neoplasias mieloides/linfoides previamente tratadas com rearranjos no gene FGFR1 em 2022.

Gotlib, membro do Instituto de Câncer de Stanford , é o autor sênior de um estudo que relatou o resultado final do estudo em 26 de agosto no NEJM Evidence . Srdan Verstovsek, MD, PhD, ex-funcionário do MD Anderson Cancer Center da Universidade do Texas e atualmente diretor médico da Kartos Therapeutics, Inc., com sede em Redwood City, Califórnia, e Jean-Jacques Kiladjian, MD, PhD, professor de farmacologia clínica na Universidade Paris Diderot, são os principais autores da pesquisa. O estudo, denominado FIGHT-203, foi financiado pela Incyte Corporation, sediada em Delaware, que fabrica e comercializa o pemigatinibe sob o nome comercial Pemazyre.

A fase crônica da LNM com rearranjo do gene FGFR1 geralmente progride para uma fase aguda em poucos meses e tem uma sobrevida mediana de menos de dois anos, enquanto pessoas na fase aguda da doença geralmente vivem menos de 12 meses. Felizmente, os casos são raros – menos de 100 são diagnosticados a cada ano em todo o mundo.

A única cura possível para esses tipos de câncer é um transplante de células-tronco hematopoiéticas (comumente chamado de transplante de medula óssea). Mas nem todos os pacientes são saudáveis o suficiente para um transplante, o que requer um pré-tratamento intensivo para eliminar o sistema imunológico do paciente e pode resultar em doença do enxerto contra o hospedeiro. Além disso, a taxa de recidiva para pessoas na fase blástica da doença após o transplante pode ultrapassar 50%.

Os pesquisadores acreditam que o uso de pemigatinibe para reduzir a carga da doença antes do transplante pode tornar o procedimento mais bem-sucedido. E seu uso após o transplante pode reduzir a possibilidade de recidiva.

O FGFR1 pertence a uma grande classe de proteínas chamadas tirosina quinases. Tentativas anteriores de usar medicamentos que bloqueiam a atividade da tirosina quinase para tratar a LNM não tiveram sucesso devido ao seu amplo mecanismo de ação.

“O pemigatinibe é mais seletivo”, disse Gotlib. “Ele inibe especificamente a atividade do FGFR.”

Os NLMs não são os únicos cânceres associados ao rearranjo do gene FGFR. Cânceres do ducto biliar, ou colangiocarcinomas, frequentemente apresentam rearranjos no gene que codifica outro membro da família FGFR, o FGFR2. O pemigatinibe, que inibe o FGFR1, o FGFR2 e o FGFR3, foi aprovado pela FDA para o tratamento de colangiocarcinomas metastáticos em 2020.

Como a doença é tão rara, foram necessários vários anos para recrutar os 45 participantes do FIGHT-203. Quando o estudo foi lançado, os participantes receberam pemigatinibe como medicamento oral diário, com duas semanas de uso e uma semana de descanso, ou continuamente. Embora tenham ocorrido efeitos colaterais, incluindo níveis elevados de fosfato no sangue e feridas na boca, eles foram controlados com ajustes de dose e interrupções do medicamento.

Entre os 24 pacientes com doença em fase crônica, 23 apresentaram resposta clínica completa após uma mediana de seis semanas de tratamento com pemigatinibe, e sete puderam posteriormente ser submetidos a transplante de células-tronco. Essa resposta durou pelo menos um ano em 16 dos 23 pacientes.

Entre as 18 pessoas na fase blástica da doença, oito obtiveram resposta completa. No entanto, a duração das respostas foi mais curta – apenas duas duraram seis meses ou mais. Ainda assim, cinco desses pacientes conseguiram se submeter ao transplante.

Três pacientes previamente tratados ingressaram no estudo sem evidências clínicas da doença, mas com persistência do rearranjo do gene FGFR1 . Todos os três apresentaram resposta completa, e um deles foi submetido a transplante.

“Esta é uma doença extremamente rara, difícil de diagnosticar e para a qual existem poucas opções de tratamento eficazes”, disse Gotlib. “Mas este tratamento medicamentoso apresentou resultados impressionantes em pacientes com cânceres em suas fases crônica e aguda, e proporcionou uma ponte para o transplante para muitos pacientes. É mais um exemplo de terapia direcionada que oferece a pacientes com pouca esperança de sobrevida prolongada e melhor qualidade de vida.”

Menos da metade dos pacientes com um subtipo raro de câncer no sangue sobrevivem mais de um ano. Um estudo conduzido pela Stanford Medicine levou à aprovação da FDA (Food and Drug Administration) de um novo tratamento que promete aumentar as taxas de sobrevivência.