Os macrófagos são a primeira linha de defesa do sistema imunológico, ajudando a combater infecções e a manter os tecidos saudáveis. Mas, no contexto de algumas doenças crônicas, essas células imunológicas sofrem alterações e se tornam patogênicas, ajudando a desencadear doenças e a gerar inflamação.

Atacar esses macrófagos induzidos por doenças sem também destruir os protetores tem sido um desafio. Mas pesquisadores descobriram marcadores exclusivos dos macrófagos patogênicos e desenvolveram uma molécula que pode eliminá-los especificamente.

Eles publicaram suas descobertas no Journal of Clinical Investigation .

Embora a equipe tenha conduzido esses estudos especificamente em modelos de doença hepática conhecida como esteato-hepatite associada à disfunção metabólica (MASH), câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) e endometriose, os pesquisadores estão otimistas de que a pequena molécula, chamada Bobcat339, e seus futuros derivados, podem ser uma abordagem única que trata uma infinidade de doenças crônicas associadas à inflamação.

“Encontramos um alvo muito potente associado a múltiplas doenças crônicas e temos uma maneira de tratá-lo com Bobcat339”, afirma Yingqun Huang, MD, PhD , professor de obstetrícia, ginecologia e ciências reprodutivas na Escola de Medicina de Yale e pesquisador principal do estudo. “E estamos no processo de identificar moléculas ainda mais potentes para tratar essas doenças.”

Em diferentes doenças crônicas, a parte afetada do corpo frequentemente sofre alterações celulares e moleculares. Conhecido como microambiente da doença, é isso que faz com que macrófagos saudáveis se tornem patogênicos.

Para o estudo, os pesquisadores expuseram macrófagos humanos e de camundongos saudáveis a fatores que imitavam diferentes microambientes de doenças. Isso tornou os macrófagos patogênicos. Em seguida, os pesquisadores analisaram a expressão gênica nesses macrófagos e descobriram que o microambiente da doença aumentou a expressão de um gene chamado TET3 . Isso, por sua vez, induziu novas alterações que alimentaram a inflamação e suprimiam o sistema imunológico.

Essas alterações posteriores, no entanto, também tornaram os macrófagos suscetíveis à Bobcat339. Embora a Bobcat339 seja projetada para degradar a proteína TET3 — o produto do gene TET3 — a superexpressão de TET3 por si só não é suficiente para tornar os macrófagos vulneráveis à Bobcat339; as alterações adicionais desencadeadas pelo ambiente da doença são necessárias para que a Bobcat339 funcione.

Para os pesquisadores, isso sugeriu que a Bobcat339 deveria ser capaz de atingir macrófagos causadores de doenças e poupar macrófagos saudáveis e protetores. E experimentos adicionais mostraram que a molécula era capaz de fazer exatamente isso.

Os pesquisadores descobriram que a Bobcat339 foi capaz de atingir e matar macrófagos patogênicos sem prejudicar os saudáveis. A equipe também testou a molécula em modelos murinos de MASH, CPNPC e endometriose. Nesses três modelos, a Bobcat339 reduziu os danos e a fibrose hepática, reduziu tumores e aumentou a sobrevida, além de reduzir as lesões endometrióticas.

Muitas pessoas que vivem com doenças crônicas hoje ainda têm poucas opções de tratamento eficazes. No futuro, o Bobcat339 ou seus derivados podem ser uma nova ferramenta para ajudar os pacientes a controlar suas condições.

Para avaliar a segurança do Bobcat339, a equipe de Huang está conduzindo estudos rigorosos de toxicidade em modelos animais. Até o momento, o perfil de segurança da molécula tem sido promissor, afirma ela. "Se continuar sem apresentar efeitos colaterais graves, esperamos poder prosseguir com os testes em humanos."