Um novo estudo de neurocientistas do MIT revela como variantes raras de um gene chamado ABCA7 podem contribuir para o desenvolvimento do Alzheimer em algumas pessoas que o carregam.

Versões disfuncionais do gene ABCA7, encontradas em uma proporção muito pequena da população, contribuem fortemente para o risco de Alzheimer. No novo estudo, os pesquisadores descobriram que essas mutações podem interromper o metabolismo de lipídios que desempenham um papel importante nas membranas celulares.

Essa interrupção torna os neurônios hiperexcitáveis e os leva a um estado de estresse que pode danificar o DNA e outros componentes celulares. Esses efeitos, descobriram os pesquisadores, poderiam ser revertidos tratando os neurônios com colina, um importante precursor dos blocos de construção necessários para a formação das membranas celulares.

“Descobrimos, surpreendentemente, que, quando tratamos essas células com colina, muitos dos defeitos transcricionais foram revertidos. Também constatamos que o fenótipo de hiperexcitabilidade e os níveis elevados de peptídeos beta-amiloides observados em neurônios que perderam ABCA7 foram reduzidos após o tratamento”, afirma Djuna von Maydell, estudante de pós-graduação do MIT e principal autora do estudo.

Li-Huei Tsai, diretor do Instituto Picower de Aprendizagem e Memória do MIT e professor Picower no Departamento de Ciências Cognitivas e do Cérebro do MIT, é o autor sênior do artigo , que aparece hoje na Nature .

Estudos genômicos de pacientes de Alzheimer descobriram que pessoas portadoras de variantes do ABCA7 que geram níveis reduzidos da proteína ABCA7 funcional têm cerca do dobro de chances de desenvolver Alzheimer do que pessoas que não têm essas variantes.

ABCA7 codifica uma proteína que transporta lipídios através das membranas celulares. O metabolismo lipídico também é o principal alvo de um fator de risco mais comum para Alzheimer, conhecido como APOE4. Em  trabalhos anteriores , o laboratório de Tsai demonstrou que o APOE4, presente em cerca de metade de todos os pacientes com Alzheimer, prejudica a capacidade das células cerebrais de metabolizar lipídios e responder ao estresse.

Para explorar como as variantes do ABCA7 podem contribuir para o risco de Alzheimer, os pesquisadores obtiveram amostras de tecido do Religious Orders Study/Memory and Aging Project (ROSMAP), um estudo longitudinal que monitora a memória, a motricidade e outras alterações relacionadas à idade em idosos desde 1994. De cerca de 1.200 amostras no conjunto de dados que tinham informações genéticas disponíveis, os pesquisadores obtiveram 12 de pessoas que carregavam uma variante rara do ABCA7.

Os pesquisadores realizaram o sequenciamento de RNA de células únicas de neurônios desses portadores de ABCA7, permitindo-lhes determinar quais outros genes são afetados pela ausência de ABCA7. Eles descobriram que os genes mais significativamente afetados se enquadravam em três grupos relacionados ao metabolismo lipídico, danos ao DNA e fosforilação oxidativa (o processo metabólico que as células usam para capturar energia como ATP).

Para investigar como essas alterações poderiam afetar a função dos neurônios, os pesquisadores introduziram variantes do ABCA7 em neurônios derivados de células-tronco pluripotentes induzidas.

Essas células apresentaram muitas das mesmas alterações na expressão gênica que as células das amostras dos pacientes, especialmente entre os genes ligados à fosforilação oxidativa. Experimentos posteriores mostraram que a "válvula de segurança" que normalmente permite às mitocôndrias limitar o acúmulo excessivo de carga elétrica estava menos ativa. Isso pode levar ao estresse oxidativo, um estado que ocorre quando radicais livres prejudiciais às células se acumulam nos tecidos em excesso.

Utilizando essas células modificadas, os pesquisadores também analisaram os efeitos das variantes do ABCA7 no metabolismo lipídico. As células com as variantes alteraram o metabolismo de uma molécula chamada fosfatidilcolina, o que poderia levar à rigidez da membrana e explicar por que as membranas mitocondriais das células não conseguiam funcionar normalmente.

Essas descobertas levantaram a possibilidade de que a intervenção no metabolismo da fosfatidilcolina pudesse reverter alguns dos efeitos celulares da perda do ABCA7. Para testar essa ideia, os pesquisadores trataram neurônios com mutações no ABCA7 com uma molécula chamada CDP-colina, um precursor da fosfatidilcolina.

À medida que essas células começaram a produzir nova fosfatidilcolina (formas saturadas e insaturadas), seus potenciais de membrana mitocondrial também retornaram ao normal, e seus níveis de estresse oxidativo diminuíram.

Os pesquisadores então usaram células-tronco pluripotentes induzidas para gerar organoides teciduais tridimensionais compostos de neurônios com a variante ABCA7. Esses organoides desenvolveram níveis mais elevados de proteínas beta-amiloides, que formam as placas observadas nos cérebros de pacientes com Alzheimer. No entanto, esses níveis retornaram ao normal quando os organoides foram tratados com CDP-colina. O tratamento também reduziu a hiperexcitabilidade dos neurônios.

Em um artigo de 2021, o laboratório de Tsai descobriu que o tratamento com CDP-colina também poderia reverter muitos dos efeitos de outra variante genética ligada ao Alzheimer, a APOE4, em camundongos. Ela agora trabalha com pesquisadores da Universidade do Texas e do MD Anderson Cancer Center em um ensaio clínico que explora como os suplementos de colina afetam pessoas portadoras do gene APOE4.

A colina é encontrada naturalmente em alimentos como ovos, carne, peixe e alguns feijões e nozes. Aumentar a ingestão de colina com suplementos pode ser uma maneira de muitas pessoas reduzirem o risco de Alzheimer, diz Tsai.

Além das variantes raras do ABCA7 que os pesquisadores estudaram neste artigo, há também uma variante mais comum, encontrada com uma frequência de cerca de 18% na população. Essa variante era considerada inofensiva, mas a equipe do MIT demonstrou que células com essa variante exibiam muitas das mesmas alterações genéticas no metabolismo lipídico encontradas em células com as variantes raras do ABCA7.

“Há mais trabalho a ser feito nessa direção, mas isso sugere que a disfunção do ABCA7 pode desempenhar um papel importante em uma parte muito maior da população do que apenas pessoas portadoras das variantes raras”, diz von Maydell.

A pesquisa foi financiada, em parte, pelo Cure Alzheimer's Fund, pela Freedom Together Foundation, pela Carol and Gene Ludwig Family Foundation, pela James D. Cook e pelos National Institutes of Health.