À medida que as taxas de câncer de fígado aumentam, os avanços no tratamento trazem esperança
Pesquisadores médicos da Johns Hopkins visam acelerar terapias que melhoram e salvam vidas, já que o câncer de fígado se torna um dos tipos de câncer mais comuns nos EUA e os cortes no financiamento federal ameaçam retardar o progresso.

Marina Baretti e Mark Yarchoan, oncologistas da Faculdade de Medicina da Universidade Johns Hopkins. Crédito: Will Kirk / Universidade Johns Hopkins
Margot recebeu a notícia aos 20 e poucos anos: "Você tem câncer de fígado", disseram seus médicos. Especificamente, Margot tinha um tipo de câncer de fígado conhecido como carcinoma fibrolamelar, um diagnóstico com potencial letal. Para pacientes cujos tumores se espalharam e não podem ser removidos cirurgicamente, a sobrevida média é de apenas um ano.
Como muitas outras pessoas com carcinoma fibrolamelar, ou FLC, Margot — cujo nome foi alterado para proteger sua privacidade — não era candidata à cirurgia. E após rodadas de quimioterapia por oncologistas em seu estado natal, a jovem, até então saudável, continuou a sofrer, com o câncer se espalhando para os pulmões e paralisando todo o seu corpo com dores intensas.
"Foi mais ou menos nessa época que a conheci", diz Marina Baretti , oncologista clínica e codiretora da Clínica Multidisciplinar de Câncer de Fígado e Biliar do Centro Integrado de Câncer Johns Hopkins Sidney Kimmel . "Ela foi uma das primeiras pacientes a se inscrever em nosso ensaio clínico para uma vacina que, combinada com imunoterapia, [emprega] o sistema imunológico para atingir e destruir a proteína anormal que causa o câncer."
O estudo é um dos vários em que Baretti trabalha com o oncologista médico Mark Yarchoan , professor associado de oncologia na Johns Hopkins que dirige um laboratório de pesquisa financiado pelo governo federal que desenvolve novas imunoterapias para câncer de fígado e investiga como o sistema imunológico combate tumores.
"No quarto mês de tratamento [de Margot], observamos uma redução significativa em todas as lesões cancerígenas alvo", relata Baretti. "Mas, mesmo antes de vermos o exame, aos poucos ela estava abandonando os analgésicos e começando a se sentir melhor, então sabíamos que o tratamento estava funcionando. Por fim, ela conseguiu se submeter à cirurgia para remover parte da doença residual — e alcançar uma condição de livre do câncer."
Histórias de sucesso como a de Margot não acontecem todos os dias, mas estão se tornando mais comuns, diz Baretti, graças aos avanços na pesquisa e no tratamento do câncer de fígado ocorridos nos últimos cinco anos. Os avanços estão acontecendo à medida que os casos de câncer de fígado (e suas diversas formas) aumentam nos Estados Unidos, com especialistas prevendo que ele se tornará um dos cânceres mais comuns e mortais do país nos próximos cinco anos.
"Devido às altas taxas de mortalidade associadas ao câncer de fígado, as notícias não me deixam dormir à noite — e terão um enorme impacto na sociedade se não mantivermos o ímpeto entre cientistas e pesquisadores que fizeram progressos nos tratamentos."
Marina Baretti, Professora assistente de oncologia
No passado, o câncer de fígado afetava mais pessoas na África Subsaariana e no Sudeste Asiático do que nos EUA, dada a prevalência nessas regiões de infecções crônicas pelo vírus da hepatite B e a exposição a aflatoxinas, um tipo de fungo presente nos alimentos que pode prejudicar a capacidade do corpo de suprimir tumores. Agora, no entanto, os EUA e outros países ocidentais estão se recuperando — mas por razões diferentes. Mais de três vezes mais pessoas lutam contra o câncer de fígado nos EUA hoje, em comparação com 1980, e mais que o dobro morrem por causa dele, de acordo com a Sociedade Americana do Câncer .
Baretti aponta para o estilo de vida e fatores metabólicos para explicar o aumento das taxas dos dois tipos de câncer de fígado primário mais comuns: carcinoma hepatocelular (CHC) e colangiocarcinoma (câncer do ducto biliar). "Muitos desses cânceres se desenvolvem em contexto de doença hepática gordurosa avançada, ou esteato-hepatite associada ao metabolismo (MASH), que pode progredir silenciosamente para cirrose", explica ela. Embora hábitos sedentários, excesso de álcool e síndrome metabólica – que inclui diabetes tipo 2, pressão alta e obesidade – possam aumentar o risco, a MASH pode afetar uma ampla gama de pacientes. "As pessoas podem desenvolver doença hepática grave mesmo que não pareçam estar acima do peso ou viver o que consideramos um estilo de vida 'pouco saudável'", diz Baretti. "O fígado pode acumular danos silenciosamente por anos, o que significa que você pode parecer saudável por fora, mas ainda ter uma lesão hepática significativa por dentro."
A síndrome metabólica pode ocorrer quando as pessoas apresentam alto índice de massa corporal (incluindo cintura alta), triglicerídeos elevados, colesterol HDL baixo, pressão alta e níveis elevados de açúcar no sangue. Estudos recentes estimam que mais de um terço da população dos EUA sofre de síndrome metabólica, o que aumenta o risco de ataque cardíaco, derrame, diabetes tipo 2 e esteatose hepática. "Em grande parte, o aumento da síndrome metabólica é o motivo do aumento acentuado do câncer de fígado", diz Baretti. "Ele está rapidamente se transformando de uma forma rara de câncer nos EUA para uma muito mais prevalente."
A Sociedade Americana do Câncer prevê que haverá cerca de 42.240 novos casos e 30.090 mortes pela doença somente neste ano. O câncer de fígado atualmente é o sexto tipo de câncer mais letal no país, atrás dos cânceres de pulmão, cólon e reto, pâncreas, mama e próstata, de acordo com o Instituto Nacional do Câncer .
Progresso alcançado através da pesquisa
Apesar do aumento dos fatores de risco e dos casos, Baretti afirma que pesquisadores e engenheiros biomédicos têm progredido no desenvolvimento de tecnologias para sequenciar tumores, identificar mutações e fazer diagnósticos mais precisos, além de criar novas terapias para tratar CHC e câncer de ducto biliar. "Até 2020, tínhamos apenas um medicamento aprovado para CHC", diz ela. "Agora, temos 10 medicamentos aprovados para CHC, e esses medicamentos geralmente não apresentam os efeitos colaterais severos da quimioterapia."
Alguns, diz ela, envolvem imunoterapia, uma forma de tratamento que utiliza o sistema imunológico do paciente para atacar as células "mal-intencionadas" e, por fim, desenvolver imunidade duradoura contra o câncer. Outros, diz ela, envolvem terapias direcionadas baseadas em medicina de precisão, "nas quais tentamos dissecar a composição molecular do câncer e identificar um alvo a ser explorado para intervenções terapêuticas".
Sem ciência básica e pesquisa biomédica, porém, nada disso seria possível. "A pesquisa tem sido fundamental para esses ganhos, com novos conhecimentos sobre a biologia e a composição molecular do câncer sendo rapidamente transferidos do laboratório para o leito do paciente, a fim de desenvolver terapias mais eficazes e ajudar os pacientes", diz Baretti. "Como resultado, mesmo quando os pacientes apresentam um estágio mais avançado da doença, esses novos medicamentos podem, às vezes, transformar o câncer em algo controlável a longo prazo — os pacientes podem ser curados ou seu câncer pode ser rebaixado para que se tornem elegíveis para cirurgia ou transplante."
Baretti, médica e cientista, observa o progresso em primeira mão enquanto trata pacientes na clínica e conduz pesquisas no laboratório, com as duas perspectivas influenciando seu trabalho em ambos os espaços de forma positiva. "Há uma interação contínua entre a clínica e o laboratório", afirma. "Como uma equipe de pesquisadores que também trata pacientes, estamos focados na pesquisa translacional — ou seja, uma pesquisa que se traduz rápida e diretamente em melhores tratamentos e cuidados médicos."
Grande parte disso acontece por meio de sua parceria com Yarchoan e a oncologista Elizabeth Jaffee , vice-diretora do Kimmel Cancer Center e professora de oncologia na Johns Hopkins. O trabalho conjunto, explica Baretti, "pode envolver começar com uma observação na clínica que levanta questões, antes de retornar ao laboratório para entender por que certos fenômenos estão acontecendo ou descobrir o mecanismo subjacente e como direcionar certos caminhos para melhorar a eficácia de nossos tratamentos", explica Baretti. "Assim que virmos resultados interessantes no laboratório, cabe a mim descobrir como podemos traduzi-los em oportunidades clínicas — e, potencialmente, em ensaios clínicos."
Vacinas personalizadas
Atualmente, Yarchoan, Baretti e suas equipes têm oito ensaios clínicos em andamento, incluindo alguns para vacinas antitumorais personalizadas . Essas vacinas personalizadas, afirma Yarchoan, "têm um potencial notável para avanços na próxima década que podem transformar as vacinas terapêuticas contra o câncer de uma aspiração promissora em um pilar fundamental do tratamento oncológico".
Geralmente, o processo envolve:
- Fazer uma biópsia das células tumorais de um paciente para determinar as mutações genéticas específicas associadas ao câncer
- Usando um algoritmo de computador para identificar quais genes mutados produzem proteínas anormais reconhecidas pelo sistema imunológico
- Fabricação de uma vacina com o DNA para as mutações genéticas selecionadas
- Administrar a vacina (frequentemente como um complemento a outros tratamentos), projetada para ajudar o sistema imunológico a reconhecer as proteínas anormais codificadas nos genes e destruir as células que as produzem
Até o momento, os resultados parecem promissores — e estão começando a mudar e a salvar vidas. No ano passado, por exemplo, em um ensaio clínico preliminar para pacientes com CHC avançado, uma vacina personalizada administrada em conjunto com imunoterapia reduziu os tumores dos pacientes duas vezes mais do que a imunoterapia isoladamente . Da mesma forma, em um ensaio para o tipo de câncer de fígado desenvolvido por Margot, a FLC, uma vacina administrada juntamente com a imunoterapia, levou a "respostas gerais incrivelmente notáveis, com 75% dos pacientes se beneficiando em termos de controle da doença", diz Baretti. "Alguns pacientes como [Margot] tiveram respostas muito profundas, nas quais a maior parte do tumor desapareceu, tanto que eles puderam se submeter à cirurgia e agora estão livres do câncer.
"É importante ressaltar que demonstramos a capacidade de induzir uma resposta imunológica, o que significa que induzimos as células T que destroem o tumor a atingir especificamente as células cancerígenas, e acreditamos que esse é um mecanismo que podemos continuar desenvolvendo e usando para ver respostas positivas e sustentadas."
O avanço é enorme, diz Baretti, que trabalha em estreita colaboração com pacientes com FLC, uma forma de CHC que afeta crianças e jovens adultos "que, de outra forma, seriam totalmente saudáveis e, em seguida, desenvolveriam essa forma agressiva de câncer de fígado", explica ela. Ao contrário do câncer de ducto biliar e dos CHCs, a FLC não é uma doença relacionada ao estilo de vida. Ela decorre da fusão de dois genes, DNAJB1 e PRKACA, que causa uma superprodução da enzima proteína quinase A, um fator-chave da doença. "Mesmo após a cirurgia, a taxa de recorrência é inaceitavelmente alta e, quando os pacientes apresentam doença FLC metastática, a taxa de sobrevida mediana é de cerca de um ano. Há uma enorme necessidade não atendida."
Baretti teme, no entanto, que as pausas e cortes no financiamento do NIH pelo governo federal possam prejudicar os avanços "justamente quando estamos à beira de uma grande revolução no tratamento — e justo quando as taxas de câncer de fígado estão aumentando rapidamente e afetando pessoas em todos os lugares", diz ela. O laboratório de Yarchoan, por exemplo, é totalmente financiado pelo Instituto Nacional do Câncer, uma filial do NIH. E embora seus fluxos de financiamento ainda estejam fluindo, abundam notícias de outros atrasos e cancelamentos de bolsas de pesquisa do NIH, deixando muitos cientistas e médicos ansiosos por serem os próximos.
"Não se trata apenas da ciência, mas de cuidar de pacientes e famílias, o que é uma questão bipartidária", diz Baretti, que cresceu e se formou em medicina na Itália antes de se mudar para os EUA devido à colaboração única entre o governo federal e instituições de pesquisa.
"No momento em que você diminui o ritmo, corre o risco de perder o ritmo."